Kantasolusiirto moniskleroosipotilailla: 20 vuoden turvallisuus- ja tehokkuusanalyysi Yhdistyneestä kuningaskunnasta

Sisällysluettelo

• Johdanto: Moniskleroosin ja kantasoluhoidon ymmärtäminen
• Tutkimusmenetelmät
• Potilaiden ominaispiirteet
• Kantasolusiirtojen toteutus
• Tulokset ja hoitovaikutukset
• Turvallisuusprofiili ja haittatapahtumat
• Tehokkuus pitkällä aikavälillä
• Kliininen merkitys potilaille
• Tutkimuksen rajoitukset
• Potilaille annettavat suositukset
• Lähteet

Johdanto: Moniskleroosin ja kantasoluhoidon ymmärtäminen

Moniskleroosi (MS) on keskushermoston krooninen sairaus, joka on työikäisten aikuisten työkyvyttömyyden yleisin syy. Pelkästään Yhdistyneessä kuningaskunnassa MS:ää sairastaa yli 150 000 ihmistä, ja vuosittain todetaan noin 3,6 uutta tapausta 100 000 asukasta kohden. Tämä autoimmuunisairaus lyhentää elinikää keskimäärin seitsemällä vuodella ja kolminkertaistaa kokonaiskuolleisuusriskin verrattuna yleisväestöön.

Noin 85 % tapauksista MS ilmenee relapsivastaiseen muotoon (RRMS), joka yleensä alkaa 30-vuotiaana. Naisia sairastuu 2,3 kertaa useammin kuin miehiä. Loput 15 % kehittävät ensisijaisen progressiivisen MS:n (PPMS), joka tyypillisesti puhkeaa 40-vuotiaana. Ajan myötä monet RRMS-potilaat siirtyvät toissijaiseen progressiiviseen MS:ään (SPMS), jolle on ominaista vakiintunut vammaistuminen ilman selviä relapsijaksoja.

Autologista hematopoieettistä kantasolusiirtoa (AHSCT) on käytetty MS:n kerta-annoshoidoksi vuodesta 1995. Menetelmä toimii "nollaamalla" immuunijärjestelmä tuhoamalla patogeeniset immuunisolut ja sallimalla itsesietoisen immuunijärjestelmän uudelleenmuodostumisen. Yhdistynyt kuningaskunta on ollut yksi Euroopan aktiivisimmista AHSCT-hoidoista MS-potilailla, ja hoitoa on tarjottu NHS:n kautta vakavassa MS:ssä vuodesta 2013.

Tutkimusmenetelmät

Tämä tutkimus on kattava 20 vuoden analyysi AHSCT-toiminnasta ja -tuloksista Yhdistyneessä kuningaskunnassa vuosina 2002–2023. Tutkijat keräsivät tiedot 14 osallistuneesta siirtokeskuksesta, mukaan lukien täysin anonymisoitua tietoa 364 MS-potilaasta, jotka kävivät läpi kantasolusiirron.

Potilaat valittiin siirtoon moniammatillisten tiimien, kuten neurologien ja hematologien, toimesta tapauskohtaisesti vakiintuneiden periaatteiden mukaisesti. Kelpoisuuskriteerit sisälsivät aktiivista tautia tautimuuntolääkityksestä (DMT) huolimatta, määriteltynä jatkuvina relapsseina tai magneettikuvauksessa näkyvinä uusina vaurioina, tai erityisen aggressiivista tautia lääkitystä kokemattomilla potilailla, jotka olivat muuten lääketieteellisesti kunnossa toimenpiteeseen.

Tutkimusryhmä analysoi useita keskeisiä tuloksia:

• Siirtoon liittyvä kuolleisuus (kuolemat 100 päivän kuluessa hoidosta)
• Hoidon komplikaatiot ja haittatapahtumat
• Etenemättömän eloonjäämisen (vakaan vammaistumisen ylläpitäminen) 2 ja 5 vuoden kohdalla
• Virusaktivaatiot, mukaan lukien Epstein-Barr-virus (EBV) ja sytomegalovirus (CMV)
• Pitkän aikavälin vaikutukset, kuten uudet autoimmuunisairaudet ja syöpätaudit

Tilastollinen analyysi suoritettiin erikoistuneella ohjelmistolla, eloonjäämistulokset laskettiin Kaplan-Meier-menetelmillä ja ryhmien välisiä vertailuja tehtiin Cox-regressioanalyysin avulla.

Potilaiden ominaispiirteet

Tutkimukseen sisällytettiin 364 moniskleroosipotilasta, jotka kävivät läpi kantasolusiirron vuosien 2002–2023 välillä. Osallistujilla oli seuraavat ominaispiirteet:

Perusdemografia: 210 potilasta (58 %) oli naisia, mediaani-ikä siirron aikana oli 40 vuotta (vaihteluväli: 18–66 vuotta). Tämä heijastaa tyypillistä MS-väestöä, jossa naisia sairastuu useammin kuin miehiä.

MS-tyypit: Tutkimukseen sisällytettiin potilaita koko MS-kirjosta: - 209 potilasta (58 %) sairasti relapsivastaista MS:ää (RRMS) - 130 potilasta (36 %) sairasti progressiivisia MS-muotoja (47 ensisijaista progressiivista MS:ää/PPMS, 83 toissijaista progressiivista MS:ää/SPMS) - 25 potilasta (6 %) oli MS-alaityyppiä, jota ei ollut kirjattu

Taudin vakavuus: Potilailla oli merkittävää vammaistumista siirron aikana, laajennetun vammaistumisasteen asteikon (EDSS) mediaani pisteet olivat 6,0 (vaihteluväli: 0–9). EDSS on standardoitu vammaistumisen mitta MS:ssä, jossa korkeammat pisteet osoittavat suurempaa vammaistumista. Pisteet 6,0 tarkoittavat, että potilaat tarvitsevat tyypillisesti kävelyapua, kuten keppiä tai kainalosauvaa, kävelläkseen noin 100 metriä.

Taudin kesto: Potilaat olivat sairastaneet MS:ää mediaanilla 10 vuotta ennen siirtoa (vaihteluväli: 4–34 vuotta), mikä osoittaa, että useimmat olivat kokeilleet useita muita hoitoja ennen kantasolusiirron harkitsemista.

Maantieteellinen jakauma: Hoitoaktiivisuus keskittyi Lontoon ja Sheffieldin ympäristöön, monet potilaat matkustivat huomattavia matkoja hoitoa varten. Huomionarvoista on, että 15 potilasta tuli Irlannin tasavallasta. Analyysi paljasti merkittävää maantieteellistä eriarvoisuutta hoidon saatavuudessa eri UK-alueilla.

Kantasolusiirtojen toteutus

Kantasolusiirtoprosessi noudatti vakiintuneita protokollia kaikissa 14 osallistuneessa keskuksessa, jotka kaikki olivat kansainvälisten standardointiorganisaatioiden hyväksymiä.

Kantasolujen keräys: Useimmat potilaat (98 %) saivat soluja, jotka mobilisoitiin syklofosfamidin avulla (annoksilla 2–4 g/m²), jota seurasi päivittäinen G-CSF 5–10 μg/kg alkaen 24 tuntia syklofosfamidin jälkeen 7–10 päivän ajan. Pieni määrä sai vain G-CSF-mobilisoinnin, jos syklofosfamidiin perustuva keräys epäonnistui.

Ehdollistusrejimi: Valtaosa potilaista (352/361, 98 %) sai ehdollistusrejimin, joka koostui syklofosfamidista ja kanin anti-thymosyyttiglobuliinista (r-ATG, Thymoglobulin). Erityiset rejimit olivat: - Syklofosfamidi 200 mg/kg ihanteellisen painon perusteella - Kanin ATG joko 6,0 mg/kg tai 7,5 mg/kg - 61 % potilaista (219/360) sai korkeamman r-ATG-annoksen 7,5 mg/kg tai enemmän

Pieni vähemmistö (9/361, 2 %) sai erilaisen ehdollistusrejimin nimeltä BEAM-ATG (karmustiini, etoposidi, sytarabiini, melfalaani plus vastaava ATG-annos).

Kantasolujen takaisininfuusio: Potilaat saivat vähimmäisannoksen 2,0 × 10⁶/kg CD34+ soluja 24 tunnin huuhtelujakson jälkeen ehdollistuksen jälkeen. Kaikki potilaat ottivat siirron onnistuneesti vastaan, neutrofiilien toipumisen mediaaniaika oli 11 päivää (vaihteluväli: 10–13 päivää).

Tukihoidot: Kaikki keskukset tarjosivat kattavia tukihoidtoja, mukaan lukien verihiutale- ja punasolusiirrot, mikrobilääkkeiden ennaltaehkäisy, kuumeen hoito, ravitsemustuki ja fysioterapia vakiintuneiden protokollien mukaisesti.

Tulokset ja hoitovaikutukset

Tutkimus tuotti kattavia tietoja kantasolusiirron turvallisuudesta ja tehokkuudesta MS-potilailla 20 vuoden ajanjaksolla Yhdistyneessä kuningaskunnassa.

Hoitoaktiivisuus ajan myötä: Tutkijat havaitsivat merkittävän kasvun AHSCT-aktiivisuudessa vuoden 2016 jälkeen, mikä johtui lisääntyneestä tietoisuudesta, hankintaohjeista ja tukitutkimusten julkaisemisesta. Aktiivisuus väheni väliaikaisesti vuosina 2021–2022 COVID-19-pandemian vuoksi.

Maantieteelliset saatavuuseroavaisuudet: Analyysi paljasti merkittävää eriarvoisuutta hoidon saatavuudessa eri UK-alueilla. Käyttämällä potilaiden postinumeroaineistoja tutkijat laskivat AHSCT:n ilmaantuvuusasteet miljoonaa asukasta kohden, vahvistaen, että joillain alueilla oli huomattavasti vähemmän aktiivisuutta verrattuna Lontoon ja Sheffieldin ympäristöihin.

Kansainväliset potilaat: Tutkimukseen sisällytettiin 15 potilasta Irlannin tasavallasta, jotka matkustivat Yhdistyneeseen kuningaskuntaan hoitoa varten, korostaen menettelyn kansainvälistä kysyntää.

Turvallisuusprofiili ja haittatapahtumat

Tutkimus tarjoaa yksityiskohtaisia turvallisuustietoja, jotka ovat ratkaisevia tätä hoitovaihtoehtoa harkitseville potilaille.

Varhaiset komplikaatiot: Kun tietoja oli saatavilla (253/261 potilasta), 97 % koki jonkinlaisia varhaisia komplikaatioita, vaikkakin useimmat olivat hallittavissa standardilääketieteellisellä hoidolla: - Nesteytys (yli 2 % painonnousu) esiintyi lähes kaikilla potilailla (218/221, 99 %) - Kliinisesti merkittävää nesteen kertymistä/painonnousua esiintyi 161/307 potilaalla (52 %) - Korkea-asteinen kuume ehdollistuksen aikana esiintyi 86 % potilaista (225/261)

Hoitoon liittyvä kuolleisuus: Kantasolusiirron jälkeen 100 päivän kuluessa tapahtui 5 kuolemaa, mikä vastaa 1,4 % kuolleisuusastetta. Kaikki kuolemat tapahtuivat potilailla, joilla oli edistynyttä perustason vammaistumista (EDSS mediaani: 6,5). Syyt olivat pääasiassa ehdollistusrejimin myrkyllisyys, joka johti kardiorespiratoriseen vajaatoimintaan tai sydämen rytmihäiriöihin. Kaksi potilasta kuoli ennen kuin kantasolujen takaisininfuusio voitiin suorittaa.

Näiden viiden potilaan joukossa kaksi sairasti PPMS:ää ja kolme RRMS:ää, vaikkakin RRMS-potilailla oli mediaanitaudin kesto 9 vuotta ensimmäisistä oireista, mikä viittaa siihen, että he todennäköisesti siirtyivät toissijaiseen progressiiviseen MS:ään.

Myöhäiskuolemat: Kolme lisäkuolemaa tapahtui yli vuoden kuluttua siirrosta: - Yksi MS:n etenemisen vuoksi - Yksi COVID-19:n vuoksi - Yksi tuntemattomasta syystä (potilas katosi seurannasta) Kaikilla näillä potilailla oli merkittävää edistynyttä tautia siirron aikana (EDSS-pisteet 6, 6,5 ja 7,5).

Myöhäisvaikutukset: Tutkimus seurasi pitkän aikavälin komplikaatioita: - Uusia maligniteettejä kehittyi 5/315 potilaalla (1,6 %): ihosyövät (2 potilasta), T-solu akuutti lymfaattinen leukemia (1), eturauhassyöpä (1) ja rintasyöpä (1) - Toissijaisia autoimmuunisairauksia kehittyi 24/305 potilaalla (7,9 %): pääasiassa kilpirauhassairaus (21 potilasta), immuunitrombosytopenia (2) ja keliakia (1)

Virusaktivaatiot: Virusseuranta paljasti tärkeitä löydöksiä: - CMV-aktivaatio esiintyi 66/307 tapauksessa (21 %), kliinisesti merkittävää aktivaatiota 47/66 tapauksessa (15 % potilaista, joilla oli tietoja) - CMV-aktivaatio oli yleisempää korkeammilla r-ATG-annoksilla >6,0 mg/kg (29 % vs. 8 %, p = 0,0005) - EBV-aktivaatio esiintyi 76 % potilaista, joilla seuranta suoritettiin (235/311) - 15 potilasta (6 % niistä, joilla oli EBV-aktivaatio) tarvitsi rituksimabihoitoa - Ei tapauksia kliinisesti merkittävästä EBV-sairaudesta tapahtunut vuoden 2019 jälkeen, kun ennaltaehkäisevä rituksimabihoito otettiin käyttöön

Tehokkuus pitkällä aikavälillä

Tutkimus tarjoaa vakuuttavia todisteita kantasolusiirron pitkän aikavälin tehokkuudesta pysäyttämässä MS:n etenemisen.

Kokonaisvaltainen etenemättömän eloonjääminen: Analyysi osoitti erinomaisia tuloksia: - 83,5 % potilaista pysyi vapaana vammaistumisen etenemisestä 2 vuotta siirron jälkeen - 62,4 % pysyi etenemättöminä 5 vuotta siirron jälkeen

Tulokset MS-tyypin mukaan: Tulokset vaihtelivat merkittävästi MS-tyypin mukaan: - Relaps-remittoivaa MS:ää (RRMS) sairastavilla potilailla oli merkitsevästi parempi vammautumattoman eloonjääminen verrattuna primaariprogressiivista MS:ää (PPMS) (hazard-suhde 2,07) ja sekundaariprogressiivista MS:ää (SPMS) (hazard-suhde 1,69) sairastaviin - Jopa PPMS-ryhmässä, jossa vaste hoitoon on tyypillisesti heikompi, 46 % potilaista ei kokenet vamman etenemistä 5 vuotta transplantaatiohoidon jälkeen

ATG-annoksen vaikutus: Potilailla, jotka saivat alhaisempia r-ATG-annoksia (≤6,0 mg/kg), oli merkitsevästi parempi vammautumaton eloonjääminen verrattuna korkeampia annoksia saaneisiin (hazard-suhde = 2,52, p = 0,0005). Vaikutus oli voimakkain RRMS-potilailla.

Virusaktivaatioiden vaikutus: Potilailla, joilla todettiin merkittävä EBV-virusaktivaatio (yli 300 000 kopiota/mL) ja potilailla, joilla todettiin CMV-aktivaatio, oli alhaisemmat vammautumattoman eloonjäämisen prosentit, mikä viittaa siihen, että viruskomplikaatiot voivat vaikuttaa pitkäaikaistuloksiin.

Aikajaksoanalyysi: Samankaltaisia tuloksia havaittiin sekä ennen vuotta 2013 että sen jälkeen transplantoiduilla potilailla, mikä osoittaa tulosten pysyneen yhtenäisinä kahden vuosikymmenen tutkimusjakson ajan.

Kliininen merkitys potilaille

Tämä laaja brittiläinen tutkimus tarjoaa vahvaa reaalimaailman näyttöä kantasolusiirron turvallisuudesta ja tehosta sopiville multippeliskleroosipotilaille.

Hoidolle vastustuskykyistä MS:ää sairastaville potilaille: Tulokset osoittavat, että autologinen hematoeettinen kantasolusiirto (AHSCT) voi tarjota pitkäaikaista sairauden hallintaa potilaille, jotka eivät ole reagoineet riittävästi perinteisiin tautimuuntaviin hoitoihin. 62,4 %:n vammautumaton eloonjääminen 5 vuoden kohdalla on erityisen huomionarvoista, sillä monilla potilailla oli edistynyt sairaus ja heidän kohdallaan muut hoidot olivat epäonnistuneet.

Hoidon ajoitus: Paremmat tulokset RRMS-potilailla verrattuna progressiivisiin muotoihin viittaavat siihen, että aiempi hoito relaps-remittoivassa vaiheessa voi tuottaa parempia tuloksia. Kuitenkin jopa progressiivista MS:ää sairastavilla potilailla havaittiin merkittäviä hyötyjä, sillä lähes puolella ei ollut vamman etenemistä 5 vuoden kuluttua.

Turvallisuusnäkökohdat: Vaikka toimenpiteeseen liittyy riskejä (1,4 %:n kuolleisuus tässä tutkimuksessa), ne on punnittava hallitsemattoman MS:n etenemisen riskejä vastaan. Kuolleisuus on parantunut merkittävästi historiallisista 7,3 %:n luvuista potilasvalinnan ja hoitoprotokollien kehittämisen ansiosta.

Keskuskokemuksen merkitys: Toimenpiteiden keskittyminen kokeneisiin keskuksiin Lontoossa ja Sheffieldissä todennäköisesti vaikutti suotuisaan turvallisuusprofiiliin. Potilaiden tulisi hakeutua hoitoon keskukseen, jolla on merkittävää kokemusta MS-kantasolusiirroista.

Pitkäaikaisseuranta: Tulokset korostavat pitkäaikaisseurannan tärkeyttä myöhäisvaikutuksia, kuten sekundaarisia autoimmuunisairauksia ja maligniteettejä, varten, vaikka näiden esiintyvyys oli suhteellisen alhainen (7,9 % ja 1,6 %).

Tutkimuksen rajoitukset

Vaikka tämä tutkimus tarjoaa arvokasta reaalimaailman dataa, useita rajoituksia tulisi ottaa huomioon:

Retrospektiivinen suunnittelu: Koska tutkimus on 20 vuotta kattava retrospektiivinen analyysi, siitä puuttuu satunnaistetun koeasetelman kontrolloidut olosuhteet. Hoitoprotokollat kehittyivät ajan myötä, ja potilasvalintakriteerit saattoivat vaihdella keskuksittain.

Puuttuva data: Joiltakin potilailta puuttui tiettyjä datapisteitä, erityisesti pidemmän aikavälin seurannassa. Esimerkiksi EBV-seurantaa ei suoritettu 53 tapauksessa (14,5 %), ja osa myöhäisvaikutusdatasta oli epätäydellistä.

Valintavinouma: Siirtoon valitut potilaat edustivat todennäköisesti tiettyä alaryhmää, jolla oli erityisiä ominaisuuksia, jotka tekivät heistä sopivia kandidaatteja, mikä saattaa rajoittaa tulosten yleistettävyyttä kaikkiin MS-potilaisiin.

Vertailuryhmän puute: Ilman vertailuryhmää, joka koostuu vastaavista potilaista, jotka eivät saaneet siirtoa, on vaikea määrittää tarkalleen, kuinka paljon hyötyä johtui nimenomaan toimenpiteestä verrattuna muihin tekijöihin.

Maantieteellinen keskittyminen: Toimenpiteiden keskittyminen tiettyihin keskuk