Kantasolusiirto MS-taudin hoidossa: Kattava potilasopas

Sisällysluettelo

• Johdanto: MS-taudin ymmärtäminen ja hoidon kehitys
• Mikä on autologinen hemopoieettinen kantasolusiirto?
• Tutkimuskatsaus
• Kliinisten kokeiden tulokset: Myeloablatiiviset hoitomenetelmät
• Lymfoablatiivisten hoitomenetelmien tulokset
• Sekamenetelmiä käyttävät tutkimukset
• Havainnoivien ja retrospektiivisten tutkimusten löydökset
• Keskeiset havainnot ja menestystekijät
• Autoimmuunisairauksien riskit siirron jälkeen
• Mitä tämä merkitsee potilaille
• Tutkimusten rajoitukset ja huomioon otettavat seikat
• Suositukset potilaille
• Lähdetiedot

Johdanto: MS-taudin ymmärtäminen ja hoidon kehitys

Multippeliskleroosi (MS) on monitekijäinen hermostosairaus, joka kehittyy geeniperimän ja ympäristötekijöiden yhteisvaikutuksesta. Tämä johtaa immuunijärjestelmän häiriötoimintaan, jossa kehon omat immuunisolut hyökkäävät virheellisesti keskushermoston (aivot ja selkäydin) hermojen suojakerrosta vastaan.

Viimeiset 28 vuotta ovat tuoneet merkittäviä edistysaskeleita MS-hoidoissa, erityisesti relapsivasta-remittoivassa MS-taudissa (RRMS). 1990-luvulla hyväksytyt ensimmäiset tautimuuntavat hoidot olivat interferoni-beetalääkkeitä ja glatiraameriasetaattia, jotka osoittivat immuunisoluihin kohdistuvien hoitojen tehokkaasti hillitsevän relapsia.

Tutkimus on tunnistanut useita keskeisiä MS-taudin etenemiseen osallistuvia immuunisoluja, mukaan lukien T-solut (erityisesti Th1- ja Th17-solut), B-solut, luonnolliset tappajasolut (NK-solut) ja säätely-T-solut (Treg-solut). Viimeaikainen B-soluihin kohdistuvien hoitojen kehitys on vahvistanut entisestään immuunijärjestelmän häiriötoiminnan kriittisen roolin MS-taudissa.

Nykyiset hoitomenetelmät sisältävät eskalaatioterapian (aloitus lievemmistä hoidoista ja siirtyminen vahvempiin tarvittaessa) sekä "iske lujaa ja iske varhain" -lähestymistavan, jossa aggressiiviseen tautiin käytetään alusta alkaen tehokkaita hoitoja. Valinta riippuu potilaan yksilöllisistä tekijöistä ja taudin ominaisuuksista.

Mikä on autologinen hemopoieettinen kantasolusiirto?

Autologinen hemopoieettinen kantasolusiirto (aHSCT) on monivaiheinen toimenpide, jonka tavoitteena on nollata MS-potilaiden immuunijärjestelmä. Prosessi koostuu viidestä keskeisestä vaiheesta:

1. Ennen siirtoa tehtävä optimointi: Kattava terveydentilan arviointi, infektioiden ehkäisy ja valmistelu kuten nesteytysterapia
2. Kantasolujen mobilisointi: Potilaan omien verenmuodostavien kantasolujen kerääminen verenkierrosta
3. Konditionointi: Kemoterapian antaminen vasta-aineterapian kanssa tai ilman häiriintyneiden immuunisolujen poistamiseksi
4. Kantasolujen takaisinsiirto: Aiemmin kerättyjen kantasolujen palauttaminen immuunijärjestelmän uudelleenrakentamiseksi
5. Siirron jälkeinen hoito: Tiivis seuranta ja tukitoimet toipumisen aikana

Konditionointimenetelmät vaihtelevat voimakkuudeltaan, ja Euroopan veri- ja luuydinsiirtoseura (EBMT) luokittelee ne neljään luokkaan:

• Korkean intensiteetin: Täydellinen luuydin tuho vaatii kantasolupelastuksen (käyttäen korkea-annoksiselta koko kehon säteilyhoitoa tai busulfaania)
• Keskitasoinen myeloablatiivinen: Sisältää BEAM + ATG (karmustiini, etoposidi, sytarabiini, melfalaani anti-thymosyyttiglobuliinin kanssa)
• Keskitasoinen lymfoablatiivinen: Sisältää CY + ATG (sykofosfamidi anti-thymosyyttiglobuliinin kanssa) tai CY + ALEM (sykofosfamidi alemtusumabin kanssa)
• Matalan intensiteetin: Kemoterapia ilman vasta-aineterapiaa

Alun perin aHSCT:tä harkittiin vain loppuvaiheen etenevässä MS-taudissa ensimmäisen ehdotuksen yhteydessä vuonna 1995, mutta nyt sitä tutkitaan aiempaan käyttöön aggressiivista tautia saaville potilaille, jotka eivät ole riittävästi vastanneet perinteisiin hoitoihin.

Tutkimuskatsaus

Tarkasteltu tutkimus sisälsi dataa 2 574 potilaalta 46 tutkimuksesta, jotka suoritettiin vuosina 1999–2022. Nämä tutkimukset sisälsivät sekä kliinisiä kokeita että havainnoivia/retrospektiivisiä tutkimuksia useista maista, mukaan lukien Yhdysvallat, Italia, Brasilia, Kanada, Alankomaat ja muut.

Näistä potilaista 831 (32,3 %) osallistui 28 kliiniseen koeseen, kun taas 1 743 (67,7 %) sisällytettiin 18 retrospektiiviseen tai havainnoivaan tutkimukseen. Tutkimukset vaihtelivat merkittävästi suunnittelultaan, potilasaineistoiltaan ja raportointitavoiltaan, mikä vaikeuttaa suoria vertailuja.

Seuranta-ajat vaihtelivat 6 kuukaudesta 11,3 vuoteen, ja eri tutkimukset raportoivat tuloksia eri aikoina. Yleisimmin raportoitu tulosmittari oli etenemisvapaa selviytyminen (PFS), jonka antoi vain 24/46 tutkimuksesta (52,2 %).

Potilaiden ominaisuudet vaihtelivat tutkimusten välillä, mutta yleensä sisälsivät aktiivista tautia saaneita henkilöitä, joiden tauti oli edennyt siirtoa edeltävän vuoden aikana ja jotka olivat kokeilleet vähintään yhtä perinteistä tautimuuntuvaa hoitoa ilman riittävää vastetta.

Kliinisten kokeiden tulokset: Myeloablatiiviset hoitomenetelmät

Neljätoista kliinistä koetta käytti myeloablatiivisia konditionointimenetelmiä, joista neljä käytti korkean intensiteetin ja kymmenen keskitasoisia menetelmiä. Kaikki kokeet olivat varhaisvaiheen tutkimuksia (vaihe I, II tai I/II) ja olivat satunnaistamattomia ja kontrolloimattomia.

Korkean intensiteetin menetelmiin osallistui pääasiassa sekundaarisesti etenevää MS-tautia (SPMS) saaneita potilaita, yhdellä poikkeuksella (Atkins et al. 2016 -koe), joka sisälsi yhtä suuren määrän RRMS- ja SPMS-potilaita. Näillä potilailla oli yleensä korkeammat vammautumispisteet, ja perustason EDSS-pisteet vaihtelivat 6:sta 7:ään.

Vuoden 2016 Atkinsin koe osoitti parhaat tulokset korkean intensiteetin menetelmien joukossa, ja 70 % potilaista saavutti vakaata tautitilaa. Muissa kokeissa raportoitiin vakauden tasoiksi 54 % (Nash et al. 2003), 19 % (Burt et al. 2003) ja 21 % (Samijn et al. 2006). Parantumisasteet vaihtelivat näissä tutkimuksissa 4 %:sta 14 %:iin.

Huomionarvoista on, että Nash et al. -koe seurasi potilaita pisimpään (mediaaniseuranta 12 vuotta), tarjoten arvokasta pitkäaikaista dataa hoidon tuloksista. Nämä tulokset viittaavat siihen, että vaikka korkean intensiteetin menetelmät voivat tarjota etuja, ne saattavat olla sopivimpia tietyille potilasryhmille.

Lymfoablatiivisten hoitomenetelmien tulokset

Satunnaistetut kontrolloidut kokeet tarjosivat korkealaatuisempaa näyttöä lymfoablatiivisista menetelmistä. Vuoden 2019 Burt et al. -koe vertasi aHSCT:tä syklofosfamidin ja ATG:n avulla perinteisiin tautimuuntuviin hoitoihin 110 relapsivasta-remittoivaa MS-tautia saaneella potilaalla.

Tämä tutkimus osoitti merkittäviä tuloksia: kolmen vuoden jälkeen 94,5 % siirtopotilaista pysyi vakaana tai parani, verrattuna vain 25,9 %:iin perinteisen hoidon ryhmässä. Keskiarvoinen EDSS-pistemäärä parani 2,3:sta 1,3:een siirtoryhmässä, kun se heikkeni 2,3:sta 2,9:ään kontrolliryhmässä.

Myös satunnaistamattomat lymfoablatiivisia menetelmiä käyttävät kokeet osoittivat lupaavia tuloksia. Vuoden 2009 Burt et al. -koe raportoi 100 %:n potilaista pysyneen vakaana tai parantuneen kolmen vuoden kohdalla, ja EDSS parani 3,1:stä 1,3:een. Muissa tutkimuksissa parantumisasteet vaihtelivat 32,1 %:sta 90,5 %:iin.

Nämä tulokset osoittavat johdonmukaisesti, että keskitasoiset lymfoablatiiviset menetelmät voivat tuottaa merkittäviä kliinisiä parannuksia, erityisesti relapsivasta-remittoivaa MS-tautia saaneille potilaille, joilla on alhaisemmat perustason vammautumispisteet.

Sekamenetelmiä käyttävät tutkimukset

Jotkin tutkimukset käyttivät heterogeenisiä konditionointimenetelmiä, jotka sisälsivät eri intensiteetin menetelmiä. Nämä tutkimukset tarjosivat lisäselvitystä siitä, miten hoitojen intensiteetti vaikuttaa tuloksiin eri MS-tyypeissä.

Vuoden 2002 Fassas et al. -koe sisälsi sekä etenevää että relapsivastaista MS-tautia saaneita potilaita käyttäen korkean ja keskitasoisen intensiteetin menetelmiä. He havaitsivat 44 %:n potilaista parantuneen ja 44 %:n pysyneen vakaana, ja 75 %:n etenemisvapaa selviytymisasteen 3,5 vuoden kohdalla.

Vuoden 2011 Fassas et al. -tutkimus pidemmällä seuranta-ajalla (15 vuotta) osoitti 6 %:n potilaista parantuneen ja 20 %:n pysyneen vakaana, ja 25 %:n etenemisvapaan selviytymisasteen 15 vuoden kohdalla. Tämä osoittaa, että vaikka hyödyt voivat olla pitkäkestoisia, taudin eteneminen voi silti tapahtua pidemmällä aikavälillä.

Nämä sekamenetelmiä käyttävät tutkimukset korostavat, että hoidon teho ei selkeästi riipu pelkästään konditionoinnin intensiteetistä, ja että potilasvalinnan tekijät saattavat olla tärkeämpiä menestystekijöitä.

Havainnoivien ja retrospektiivisten tutkimusten löydökset

Havainnoivat ja retrospektiiviset tutkimukset sisälsivät suurempia potilasmääriä ja tarjosivat käytännön dataa aHSCT:n tuloksista. Nämä tutkimukset vahvistivat kliinisten kokeiden löydökset ja tarjosivat käytännön näkökulmia laajemmasta kliinisestä käytännöstä.

Vuoden 2018 Mariottini et al. -tutkimus 125 potilaalla osoitti 22 %:n parantuneen ja 22 %:n pysyneen vakaana, erityisen hyvillä tuloksilla relapsivasta-remittoivaa MS-tautia saaneille potilaille. Vuoden 2017 Muraro et al. -monikeskustutkimus 281 potilaalla havaitsi mahdollisen vammautumisen vähenemisen 66 %:lla potilaista, ja 73 %:lla ei ollut merkkejä taudin aktiivisuudesta kahden vuoden kohdalla.

Vuoden 2022 Boffa et al. -tutkimus 210 potilaalla osoitti, että keskiarvoinen EDSS laski 0,90 pistettä vuodessa relapsivasta-remittoivaa MS-tautia saaneilla potilailla siirron jälkeen. Tämä edustaa merkittävää toiminnallista parantumista, jolla voi olla huomattava vaikutus elämänlaatuun.

Nämä käytännön tutkimukset tarjoavat vahvaa tukevaa näyttöä siitä, että aHSCT voi olla tehokasta tiukasti kontrolloidun koeolosuhteiden ulkopuolellakin, vaikka huolellinen potilasvalinta pysyykin ratkaisevan tärkeänä optimaalisten tulosten saavuttamiseksi.

Keskeiset havainnot ja menestystekijät

Tutkimus tunnisti johdonmukaisesti useita tekijöitä, jotka liittyvät parempiin tuloksiin aHSCT:n jälkeen. Eniten hyötyneillä potilailla oli tyypillisesti:

• Alhaisemmat perustason vammautumispisteet: EDSS-pisteet alle 5,5–6,0 ennustivat parempia tuloksia
• Relapsivasta-remittoiva MS-tauti: RRMS-potilaat vastasivat paremmin kuin etenevät muodot
• Nuorempi ikä: Yleensä alle 45-vuotiaat
• Lyhyempi taudin kesto: Vähemmän vuosia diagnoosista
• Aktiivinen tulehduksellinen tauti: Viimeaikaisen taudin aktiivisuuden merkkejä

Nämä tekijät vastaavat Euroopan veri- ja luuydinsiirtoseuran (EBMT) ehdottamia potilasvalintasuosituksia. Näyttö viittaa siihen, että aiempi puuttuminen taudin kuluun ennen merkittävän vammautumisen kertymistä tarjoaa parhaan mahdollisuuden hoidon onnistumiselle.

Mielenkiintoista on, että jotkin tutkimukset raportoivat myös lupaavia tuloksia sekundaarisesti etenevää MS-tautia (SPMS) saaneille potilaille, erityisesti niille, joilla on aktiivista tautia. Tämä viittaa siihen, että aHSCT saattaa olla harkitsemisen arvoinen tietyille etenevää MS-tautia saaneille potilaille, jotka jatkavat tulehduksellista aktiivisuutta.

Autoimmuunisairauksien riskit siirron jälkeen

Tärkeä löydös useissa tutkimuksissa oli uusien autoimmuunisairauksien kehittyminen aHSCT:n jälkeen. Merkittävä osa potilaista kehitti autoimmuunisairauksia hoidon jälkeen, mikä edustaa tärkeää huomioon otettavaa seikkaa hoidon riskien ja hyötyjen punninnassa.

Riski näytti suurimman alemtuzumabi-sisältävissä hoitojaksoissa. Autoimmuunikomplikaatioihin kuuluivat kilpirauhassairaudet, immuunitrombosytopenia ja muut autoimmuunitilat. Nämä kehittyivät tyypillisesti kuukausia tai vuosia siirron jälkeen.

Tämä ilmiö viittaa siihen, että vaikka aHSCT (autologinen hematooppinen kantasolusiirto) voi tehokkaasti nollata immuunijärjestelmän vähentääkseen MS-tautiaktiivisuutta, se voi myös paljastaa tai laukaista muita autoimmuunitaipumuksia alttiilla yksilöillä. Säännöllinen pitkäaikaisseuranta on välttämätöntä näiden mahdollisten komplikaatioiden havaitsemiseksi ja hoidoksi.

Autoimmuunikomplikaatioiden riskiä on punnittava hoidon mahdollisia hyötyjä vastaan, erityisesti aggressiivisen MS-taudin potilailla, jotka eivät ole vastanneet perinteisiin hoitoihin.

Mitä tämä merkitsee potilaille

Potilaille, joilla on erittäin aktiivinen relapsivasta-remittoiva MS-tauti, joka ei ole riittävästi vastannut perinteisiin hoitoihin, aHSCT edustaa mahdollisesti muunnoshoitovaihtoehtoa. Toimenpide tarjoaa mahdollisuuden pitkäaikaista sairauden hallintaan ilman jatkuvaa lääkitystä, ja monet potilaat saavuttavat vuosia hoidon jälkeen tilan, jossa taudin aktiivisuutta ei ole havaittavissa.

Todisteet viittaavat siihen, että aiempi puuttuminen, ennen kuin merkittävää vammautumista on kertynyt, tarjoaa parhaat tulokset. Potilaat, joilla on matalampi EDSS-pisteet (tyypillisesti alle 5,5–6,0), nuorempi ikä ja lyhyempi sairastumisaika, vastaavat yleensä parhaiten hoitoon.

Vaikka pääasiassa tutkittu relapsivasta-remittoivassa MS-taudissa, jotkut potilaat aktiivisella toissijaisen progressiivisen MS-taudin vaiheella voivat myös hyötyä aHSCT:stä. Tämä on erityisen merkityksellistä progressiivisen vaiheen potilaille, joilla on edelleen relapsseja tai magneettikuvauksessa tulehduksellista aktiivisuutta.

Hoitoon liittyy kuitenkin merkittäviä riskejä, mukaan lukien infektiot immuunijärjestelmän palautumiskaudella, hedelmättömyys ja muiden autoimmuunisairauksien kehittyminen. Nämä riskit on keskusteltava huolellisesti terveydenhuollon ammattilaisten kanssa harkittaessa hoitovaihtoehtoja.

Tutkimusten rajoitukset ja huomioon otettavat seikat

Nykyisellään tutkimusnäytöllä on useita tärkeitä rajoituksia, jotka potilaiden tulisi ymmärtää. Useimmat tutkimukset olivat satunnaistamattomia ja vertailuryhmättömiä, mikä tarkoittaa, että niistä puuttui vertailuryhmät, jotka saivat vaihtoehtoisia hoitoja. Tämä tekee ylivoimaisuuden lopullisen vahvistamisen muihin tehoisiin hoitoihin verrattuna haastavaksi.

Ehdollistusjaksoissa, potilasryhmissä ja tulosten raportoinnissa oli tutkimusten välillä merkittävää heterogeenisuutta. Tämä vaihtelu tekee tulosten suoran vertailun ja optimaalisen hoitoprotokollan tunnistamisen vaikeaksi.

Pitkän aikavälin dataa yli 10–15 vuoden on vähän, joten aHSCT:n hyvin pitkän aikavälin vaikutukset jäävät osittain epäselviksi. Lisäksi useimmat tutkimukset keskittyivät nuorempiin potilaisiin (tyypillisesti alle 45-vuotiaisiin), joten turvallisuus ja teho ikääntyneillä MS-potilailla on vähemmän vakiintunutta.

Lopuksi tutkimukset yleensä sulkivat pois potilaat, joilla oli merkittäviä sairauksia tai edistynyttä vammautumista, joten tulokset eivät välttämättä päde kaikkiin MS-potilaisiin. Tarvitaan enemmän satunnaistettuja kontrolloituja tutkimuksia lopullisten hoitosuosituksen vahvistamiseksi.

Suositukset potilaille

Jos harkitset aHSCT:ta MS-tautia varten, tässä on tärkeitä toimia:

1. Hae arviointi erikoistuneesta keskuksesta: Etsi keskuksia, joilla on laajaa kokemusta sekä MS-hoidosta että kantasolusiirroista
2. Hanki kattava arviointi: Varmista perusteellinen arviointi MS-alaityypistäsi, taudin aktiivisuudesta, vammautumistasosta ja yleisestä terveydentilastasi
3. Keskustele ajoituksesta: Harkitse, voisiko aiempi puuttuminen olla hyödyllisempää kuin odottaminen myöhempiin tautivaiheisiin
4. Ymmärrä riskit: Tarkastele huolellisesti mahdollisia komplikaatioita, mukaan lukien infektiot, hedelmättömyys ja autoimmuunikomplikaatiot
5. Harkitse vaihtoehtoja: Keskustele muista tehoisista tautimuuntavista hoidoista, jotka saattavat sopia tilanteeseesi
6. Suunnittele toipumista varten: Valmistaudu pitkittyneeseen toipumisjaksoon ja tarvittaviin tukijärjestelmiin
7. Järjestä pitkäaikaisseuranta: Varmista, että suunnitelmat ovat kunnossa jatkuvaa seurantaa varten hoidon jälkeen

aHSCT edustaa lupaavaa mutta vakavaa hoitovaihtoehtoa, joka vaatii huolellista harkintaa ja erikoistunutta lääkinnällistä hoitoa. Vaikka se ei sovellu kaikille MS-potilaille, se voi tarjota merkittäviä hyötyjä huolellisesti valituille yksilöille, joilla on aggressiivinen tauti, joka ei ole vastannut perinteisiin hoitoihin.

Lähdetiedot

Alkuperäisen artikkelin otsikko: The current standing of autologous haematopoietic stem cell transplantation for the treatment of multiple sclerosis

Tekijät: A. G. Willison, T. Ruck, G. Lenz, H. P. Hartung, S. G. Meuth

Julkaisu: Journal of Neurology (2022) 269:3937–3958

Vastaanotettu: 4. helmikuuta 2022 / Tarkistettu: 2. maaliskuuta 2022 / Hyväksytty: 3. maaliskuuta 2022 / Julkaistu verkossa: 11. huhtikuuta 2022

Tämä potilasyhteisöystävällinen artikkeli perustuu vertaisarvioituun tutkimukseen, joka on julkaistu Journal of Neurology -lehdessä. Se säilyttää kaikki alkuperäiset tiedot ja löydökset samalla tehdessään tiedon saavutettavaksi potilaille ja hoitajille.