Kohdennettujen hoitojen kehitys lasten aivojen matala-asteisille kasvaimille

Sisällysluettelo

• Johdanto: Lasten matala-asteisten glioomien ymmärtäminen
• pLGG-hoitomenetelmien kehitys
• Molekyylitason läpimurto: MAPK-signaalireitin löytö
• Kohdennetut hoidot pLGG:lle: BRAF- ja MEK-estäjät
• Kliinisten tutkimusten tulokset ja tehoarvot
• Kohdennetun hoidon nykyiset haasteet ja rajoitukset
• Sivuvaikutukset ja niiden hallinta
• Tulevaisuuden suunnat ja meneillään oleva tutkimus
• Mitä tämä merkitsee potilaille ja perheille
• Lähdetiedot

Johdanto: Lasten matala-asteisten glioomien ymmärtäminen

Lasten matala-asteiset glioomat (pediatric low-grade gliomas, pLGG) ovat yleisimmät aivokasvaimet lapsilla. Vaikka nämä kasvaimet eivät yleensä ole aggressiivisia, ne aiheuttavat merkittäviä haasteita, sillä ne uusiutuvat usein alkuperäisen hoidon jälkeen, ja monet potilaat tarvitsevat ajan myötä useita hoitojaksoja.

Lasten pLGG-potilaiden pitkäaikaisselviytymisaste ylittää 90 %, mikä on erinomaista tietoa perheille. Tämä myönteinen ennuste sisältää kuitenkin merkittävän varoituksen: lapset kokevat usein kertyvää myrkyllisyyttä useista hoidoista, mikä johtaa vakaviin pitkäaikaisterveysongelmiin ja heikentynyttä elämänlaatua.

Kirurginen poisto pysyy ensisijaisena hoidon muotona mahdollisuuksien mukaan, ja se parantaa noin 60 % potilaista. Kasvaimille, joita ei voida täysin poistaa tai jotka uusiutuvat leikkauksen jälkeen, tarvitaan lisähoitoja. Tällä alalla on tapahtunut merkittäviä edistysaskeleita viime vuosina.

pLGG-hoitomenetelmien kehitys

pLGG:n hoitotavat ovat kehittyneet dramaattisesti vuosikymmenten aikana. 1970- ja 1980-luvuilla sädehoito oli standardihoito kasvaimille, joita ei voitu täysin poistaa tai jotka uusiutuivat leikkauksen jälkeen. Tutkijat havaitsivat kuitenkin myöhemmin, että sädehoito aiheutti merkittäviä pitkäaikaishaittoja, jotka olivat joskus jopa vakavampia kuin sairaus itse.

Suuri tietokanta-analyysi 4 040 lasten LGG-tapauksesta, joita hoidettiin vuosien 1973 ja 2008 välillä, paljasti hälyttäviä tuloksia: sädehoidon saaminen oli suurin kuoleman riskitekijä monimuuttuja-analyysissä 20 vuoden kokonaisselviytymisestä, riskisuhteella 3,9. Tämä tarkoittaa, että sädehoitoa saaneet lapset olivat lähes neljä kertaa todennäköisemmin kuolemaan 20 vuoden aikana verrattuna niihin, jotka eivät saaneet sädehoitoa.

Tämän seurauksena kemoterapiasta tuli sädehoitoa suositumpi hoitomuoto. Ratkaisevassa vaiheen 3 kliinisessä tutkimuksessa kemoterapian aiheuttama 5 vuoden tapahtumaton selviytyminen oli 45 ± 3,2 % ja kokonaisselviytyminen 86 ± 2,2 %. Vaikka nämä luvut edustivat edistystä, lähes puolet potilaista koki edelleen kasvaimen etenemisen viiden vuoden kuluessa, mikä vaati lisähoitoa.

Molekyylitason läpimurto: MAPK-signaalireitin löytö

Hoitomaisema alkoi muuttua dramaattisesti 2000-luvun alussa, kun tutkijat tekivät ratkaisevan löydön pLGG:ta ajavista molekyylimekanismeista. Genomianalyysien kautta tutkijat tunnistivat, että suurimmalla osalla näistä kasvaimista on geneettisiä muutoksia MAPK-signaalireitillä.

Erityisesti tutkijat havaitsivat, että 84 % lasten matala-asteisista glioomista sisältää geneettisen muutoksen MAPK-signaalireitillä, ja lähes kaikissa näissä kasvaimissa tapahtuu tämän reitin yleistä säätelyn nousua. Yleisimmät tunnistetut geneettiset poikkeavuudet olivat:

• KIAA1549-BRAF-fuusio (esiintyy monissa pilosyyttisissä astrosytoomissa)
• BRAF-V600E-mutaatiot (esiintyy noin 19 % lasten LGG:sta)

Tämä löytö oli mullistava, koska se tarkoitti, että laaja-alaisen kemoterapian sijaan, joka vaikuttaa sekä syöpäsoluihin että terveisiin soluihin, lääkärit voivat nyt käyttää kohdennettuja hoitoja, jotka estävät nimenomaisesti kasvainten kasvua aiheuttavat poikkeavat signaalit.

Kohdennetut hoidot pLGG:lle: BRAF- ja MEK-estäjät

MAPK-signaalireitin muutosten tunnistaminen johti kohdennettujen hoitojen kehittämiseen, jotka on suunniteltu erityisesti estämään nämä poikkeavat signaalit. Pääasialliset kohdennettujen lääkkeiden luokat sisältävät:

BRAF-V600E-estäjät

Lääkkeet kuten dabrafenibi kohdistuvat erityisesti BRAF-V600E-mutaatioon. Kliinisissä tutkimuksissa dabrafenibi osoitti 44 %:n kokonaisvasteasteen ja 85 %:n 1 vuoden tapahtumattoman selviytymisasteen. Tärkeää on, että nämä estäjät toimivat vain kasvaimille, joissa on spesifinen BRAF-V600E-mutaatio, ja ne voivat itse asiassa aiheuttaa paradoksaalista kasvun kiihtymistä BRAF-fuusion omaavissa kasvaimissa.

MEK-estäjät

Koska MEK on MAPK-signaalireitin alavirran geeni, MEK-estäjät kuten selumetinibi voivat kohdistua useanlaisiin MAPK-muutoksiin. Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet vaikuttavia tuloksia:

• Selumetinibi saavutti 69 ± 9,8 %:n 2 vuoden tapahtumattoman selviytymisasteen
• 36 % BRAF-muutoksellisten kasvainten potilaista sai jatkuvia osittaisia vasteita
• 40 % neurofibromatoosi tyyppi 1:een liittyvän pLGG:n potilaista sai jatkuvia osittaisia vasteita

Yhdistelmähoito

Aikuissyöpätutkimuksen perusteella BRAF- ja MEK-estäjien yhdistelmä on osoittanut parempia tuloksia kuin yksittäiset lääkeaineet. Lasten tutkimuksissa dabrafenibin ja trametinibin yhdistelmä osoitti:

• 47 %:n kokonaisvasteasteen verrattuna 11 %:iin kemoterapialla
• Kliinistä hyötyä 86 %:lla potilaista verrattuna 46 %:iin kemoterapialla
• Vain 47 %:lla potilaista vakavia (aste 3 tai korkeampia) haittatapahtumia verrattuna 94 %:iin kemoterapialla

Kliinisten tutkimusten tulokset ja tehoarvot

Eri hoitojen tehoa pLGG:hen on laajasti tutkittu kliinisissä tutkimuksissa. Tulokset osoittavat selkeän edun kohdennetuille hoidoille perinteisiin lähestymistapoihin verrattuna:

Perinteisen kemoterapian tulokset:

• Vinkristiini/karboplatiini: 39 ± 4 %:n 5 vuoden tapahtumaton selviytyminen
• TPCV-hoito: 52 ± 5 %:n 5 vuoden tapahtumaton selviytyminen
• Vinblastiini: 53,2 %:n 5 vuoden tapahtumaton selviytyminen
• Useat lääkeyhdistelmät: 34 %:n 5 vuoden tapahtumaton selviytyminen
• Bevasitsumabi/irinotekaani: 47,8 ± 9,27 %:n 2 vuoden tapahtumaton selviytyminen

Kohdennetun hoidon tulokset:

• Dabrafenibi: 85 %:n 1 vuoden tapahtumaton selviytyminen
• Selumetinibi: 70 %:n 2 vuoden tapahtumaton selviytyminen
• Trametinibi: 83,1 %:n 1 vuoden tapahtumaton selviytyminen
• Dabrafenibi + trametinibi: 67 %:n 1 vuoden tapahtumaton selviytyminen verrattuna 26 %:iin kemoterapialla

Nämä tulokset olivat niin vakuuttavia, että maaliskuussa 2023 FDA hyväksyi dabrafenibin ja trametinibin yhdistelmän BRAF-V600E-mutaation omaavien pLGG:ien hoitoon, korvaten käytännössä kemoterapian ensisijaisena hoidon muotona tälle spesifiselle alaryhmälle.

Kohdennetun hoidon nykyiset haasteet ja rajoitukset

Huolimatta merkittävästä edistyksestä, pLGG:n kohdennetut hoidot kohtaavat useita merkittäviä haasteita, joita tutkijat pyrkivät ratkaisemaan:

Hoidon kestävyys

Jotkut kasvaimet kehittävät vastustuskykyä kohdennettuja hoitoja vastaan eri mekanismeilla. Tutkimus on tunnistanut useita vastustuskykyreittejä:

• MEK/ERK-riippuvainen vastustuskyky (voidaan joskus voittaa yhdistelmähoidolla)
• MEK/ERK-riippumaton vastustuskyky (mukaan lukien EGFR-välitteinen vastustuskyky)
• Autofagia (solun kierrätysprosessi, joka auttaa kasvaimia selviytymään hoidosta)

Tutkijat testaavat yhdistelmälähestymistapoja, kuten hydroksiklorokiinin (autofagian estäjä) lisäämistä MAPK-estäjiin, voittaakseen nämä vastustuskykymekanismit.

Kasvun paluu hoidon lopettamisen jälkeen

Erityisen huolestuttava ilmiö on nopea kasvainten uusiutuminen kohdennetun hoidon keskeyttämisen jälkeen. Tutkimus 56 BRAF-V600E-mutantti pLGG:sta havaitsi, että 76,5 % koki nopean etenemisen BRAF-estäjien lopettamisen jälkeen, ja kasvun paluu tapahtui mediaanissa 2,3 kuukaudessa.

Hyvä uutinen on, että 90 % näistä potilaista vastasi uudelleen, kun heidät hoidettiin uudelleen BRAF-estämisellä. Tämä herättää kuitenkin vaikeita kysymyksiä siitä, kuinka kauan lapset tarvitsevat jatkaa näitä lääkkeitä – mahdollisesti toistaiseksi.

Sivuvaikutukset ja niiden hallinta

Vaikka kohdennetuilla hoidoilla on yleensä vähemmän vakavia sivuvaikutuksia kuin kemoterapialla, ne aiheuttavat silti erityisiä myrkyllisyyksiä, jotka vaativat huolellista hallintaa:

Ihotoksisuus

Iho-ongelmat ovat yleisimpiä sivuvaikutuksia, jotka vaikuttavat moniin MAPK-estäjiä käyttäviin potilaisiin. Näihin voi kuulua:

• Makulopapuulinen ihottuma (punaiset, kohonneet näppylät iholla)
• Follikulaariset ihottumat (hiussuonten tulehdus)
• Eryteema (ihon punoitus)
• Keratosis pilaris -tyyppiset muutokset (karkea, nystermäinen iho)
• Valoherkkyys (lisääntynyt auringonherkkyys)

Onneksi lääkärit ovat kehittäneet tehokkaita ehkäisy- ja hallintastrategioita, mukaan lukien aurinkovoiteet, kosteusvoiteet, paikalliset kortikosteroidit ja joskus suun kautta annettavat antibiootit tai steroidit.

Muita merkittäviä sivuvaikutuksia

Kohdennetut hoidot voivat aiheuttaa myös:

• Sydänongelmia: Noin 10 % aikuispotilaista koki sydämen toimintakyvyn heikkenemistä
• QTc-pitenemistä: Sydämen rytmihäiriö, joka havaittiin 3 %:lla potilaista
• Silmäongelmia: Eri silmätulehdukset ja näön muutokset
• Kuumeilu ja ruoansulatuskanavan oireet

Lisäksi, koska nämä lääkkeet metaboloituvat maksan entsyymeillä, ne voivat vuorovaikuttaa monien muiden lääkkeiden kanssa, mikä vaatii huolellista seurantaa.

Tulevaisuuden suunnat ja meneillään oleva tutkimus

pLGG-hoidon ala kehittyy edelleen nopeasti useiden lupaavien kehitysten myötä:

Toisen sukupolven estäjät

Uudet lääkkeet kuten tovorafenibi näyttävät lupaavilta sekä BRAF-fuusioiden että BRAF-V600E-mutaatioiden hoidossa aiheuttamatta paradoksaalista aktivaatiota. Varhaiset tutkimukset osoittavat:

• 67 %:n kokonaisvasteasteen BRAF-muutoksellisille kasvaimille
• Viikoittainen annosteluaikataulu (parempi lapsille kuin päivittäinen annostelu)
• Sietävä turvallisuusprofiili, jossa pääasialliset sivuvaikutukset ovat hiusten värin muutokset ja kohonneet lihasentsyymit

Tämän datan perusteella tovorafenibi sai FDA-hyväksynnän huhtikuussa 2024 yli 6 kuukauden ikäisille lapsille, joilla on toistuva matala-asteinen gliooma BRAF-muutoksilla.

Meneillään olevat kliiniset tutkimukset

Useat vaiheen 3 tutkimukset vertailevat parhaillaan kohdennettua hoitoa standardikemoterapiaan:

• COG-tutkimukset, jotka vertailevat ensisijaista kemoterapiaa selumetinibi-monoterapiaan (NCT04166409, NCT03871257)
• Tutkimus, joka vertailee selumetinibiä yksin versus selumetinibiä plus vinblastiinia toistuville pLGG:ille (NCT04576117)
• Koe, joka yhdistää trametinibiä ja everolimusta toistuville glioomille (NCT04485559)

Mitä tämä merkitsee potilaille ja perheille

pLGG-diagnoosia kohtaaville perheille nämä edistysaskeleet edustavat todella muunnosvoimaista kehitystä. Siirtyminen kemoterapiasta kohdennettuihin hoitoihin tarkoittaa:

Parempia hoitotuloksia korkeampien vasteasteiden ja pidempien tapahtumattomien selviytymisaikojen kanssa. Vähemmän vakavia sivuvaikutuksia – asteen 3 tai korkeampien haittatapahtumien määrä laski 94 %:sta kemoterapialla 47 %:iin kohdennetuilla yhdistelmillä. Henkilökohtaisempaa hoitoa perustuen kunkin lapsen kasvaimen spesifeihin geneettisiin muutoksiin.

Tärkeitä kysymyksiä kuitenkin vielä ratkaistaan, joita perheiden tulisi keskustella lääkintätiiminsä kanssa:

1. Kuinka kauan hoito kestää? Kohdennetun hoidon optimaalinen kesto on tuntematon, ja kasvun paluu on todellinen huolenaihe.
2. Mitkä ovat pitkäaikaisvaikutukset? Koska nämä lääkkeet ovat suhteellisen uusia, niiden vaikutusta kasvuun, kehitykseen, hedelmällisyyteen ja toissijaiseen syöpäriskiin vuosikymmenten aikana ei täysin ymmärretä.
3. Miten sivuvaikutuksia hoidetaan? Vaikka kohdennettuja hoitoja yleensä siedetään paremmin kuin kemoterapiaa, ne edellyttävät silti tarkkaa seurantaa ja erityisten myrkyllisyyksien hoitoa.
4. Entä kustannukset ja saatavuus? Nämä uudet hoidot ovat kalliita, ja saatavuus voi vaihdella vakuutuksen ja maantieteellisen sijainnin mukaan.

Kohdennetun hoidon aika lasten matala-asteiselle glioomalle on todella saapunut, tarjoten uutta toivoa näitä kasvaimia sairastaville lapsille samalla kun se esittää uusia haasteita, joita tutkijat edelleen ratkovat.

Lähdetiedot

Alkuperäisen artikkelin otsikko: Future perspective of targeted treatments in pediatric low-grade glioma (pLGG): the evolution of standard-of-care and challenges of a new era

Tekijät: Ashley S. Plant-Fox, Uri Tabori

Julkaisu: Child's Nervous System (2024)

DOI: https://doi.org/10.1007/s00381-024-06504-7

Tämä potilasystävällinen artikkeli perustuu vertaisarvioituun tutkimukseen ja pyrkii tekemään monimutkaisen lääketieteellisen tiedon saavutettavaksi potilaille ja perheille säilyttäen samalla kaikki alkuperäisessä julkaisussa olleet merkittävät tieteelliset löydökset ja datapisteet.