Monimutkaisen tapauksen ymmärtäminen: 10 kuukauden ikäinen poika, jolla on oksentelua ja korkea kalsiumpitoisuus

Sisällysluettelo

• Tapausesitys: Potilaan tarina
• Sairaushistoria ja tutkimuslöydökset
• Laboratoriotutkimusten tulokset
• Differentiaalidiagnostiikka: Mikä tämän voi aiheuttaa?
• Geneettiset sairaudet ja hyperkalsemia
• Lopullisen diagnoosin saavuttaminen
• Vahvistavat diagnostiikkatutkimukset
• D-vitamiinin aineenvaihdunnan ymmärtäminen
• Hoito- ja hallintamenetelmät
• Kliiniset seuraukset potilaille
• Tämän tapaustutkimuksen rajoitukset
• Suositukset perheille
• Lähdetiedot

Tapausesitys: Potilaan tarina

Aiemmin terve 10 kuukauden ikäinen poika otettiin sairaalaan oksentelun, painon laskun ja vaarallisen korkean veren kalsiumpitoisuuden (hyperkalsemia) vuoksi. Oireet alkoivat kaksi viikkoa ennen sairaalahoitoa, jolloin hänellä alkoi olla muutaman päivän välein ruiskunaisia oksentelukohtauksia, tyypillisesti kiinteän ruuan syömisen jälkeen.

Oksentelusta huolimatta lapsi pysyi aktiivisena ja valppaana kohtausten välillä. Seuraavien 12 päivän aikana oksentelu yleistyi useampaan kertaan päivässä, myös nesteiden saannin jälkeen. Kaksi päivää ennen sairaalahoitoa hänet arvioitiin lastenpoliklinikalla, jossa havaittiin merkittävää alipainoisuutta: 7,36 kg (vain 0,4. prosenttipisteen kohdalla ikäisistään).

Hänen vanhempansa kertoivat, että lapsi oli kehittänyt voimakkaan vastenmielisyyden ruokaa kohtaan, yökkäsi ruuan nähdessään ja kieltäytyi syömästä mitään suun kautta. He huomasivat myös, että lapsi näytti liian janoiselta ja joi suuria määriä nestettä tarjottaessa, jopa imien vettä pesuliuhoista kylvyn aikana.

Sairaushistoria ja tutkimuslöydökset

Potilas syntyi 38. raskausviikolla äidin raskausaikaisen kohonneen verenpaineen vuoksi. Hän sai rutiininomaista vastasyntyneen hoitoa ja saavutti kaikki normaalin kehityksen virstanpylväät. Kasvu oli ollut normaalia 9 kuukauden tarkastukseen asti, jolloin lääkärit huomasivat painon pudonneen 1,6. prosenttipisteeseen 6 kuukauden 27,1. prosenttipisteestä.

Hänen sairaushistoriaansa kuuluivat refluksitauti (gastroesophageal reflux disease, GERD) ja ekseema. Hän käytti omepratsolia GERD:hen, mutta ei vitamiineja tai ravintolisää. Perhehistoriassa paljastui useita merkittäviä sairauksia: isällä oli GERD ja melanooma sydänlihassairauden kanssa, joka vaati sydämen siirtoa, isänäidillä Lynchin oireyhtymä ja kilpirauhasen liikatoiminta, ja äidinveljellä DiGeorgen oireyhtymä.

Sairaalahoidon tutkimuksessa lapsen lämpötila oli 36,1°C, verenpaine 102/78 mmHg, syke 140 lyöntiä minuutissa ja hengitystiheys 40 hengitystä minuutissa. Hän näytti valveutuneelta mutta laihalta, kuivalla iholla, jossa oli raapimavammoja. Vatsa oli pehmeä ilman turvotusta tai arkuutta, ja lihasjänteytys oli normaali.

Laboratoriotutkimusten tulokset

Alkukokeet paljastivat kriittisen korkean kalsiumpitoisuuden 13,2 mg/dl (normaali alue: 8,5–10,5 mg/dl). Muut merkittävät laboratoriolöydökset sisälsivät:

• Valkosolujen määrä: 17 030/μl (lievästi koholla)
• Verihiutaleiden määrä: 494 000/μl (koholla)
• Parathormoni (PTH) taso: 6 pg/ml (matala, osoittaen asianmukaista lamaantumista)
• 25-hydroksivitamiini D: 64 ng/ml (korkea-normaali alue)
• 1,25-dihydroksivitamiini D: 37 pg/ml (normaali alue)
• Fosfori: 3,6 mg/dl (lievästi alhainen)

Kuvantamistutkimukset osoittivat medullaarista nefrokalsinoosia (kalsiumkerrostumia molemmissa munuaisissa), mutta luuröntgenkuvat ja vatsa-aallonäytöt olivat normaalit.

Differentiaalidiagnostiikka: Mikä tämän voi aiheuttaa?

Hoitotiimi harkitsi useita mahdollisia syitä lapsen hyperkalsemialle lamaantuneen parathormonitason kanssa. Pääluokat sisälsivät:

• Endokrinopatiat: Kilpirauhassairaudet, lisämunuaisten vajaatoiminta tai aineenvaihduntasairaudet
• PTH:hen liittyvät peptidisairaudet: Harvinaiset kasvaimet, jotka erittävät PTH:n kaltaisia aineita
• Geneettiset sairaudet: Useita perinnöllisiä sairauksia, jotka vaikuttavat kalsiumaineenvaihduntaan
• D-vitamiinin aineenvaihduntasairaudet: Ongelmia siinä, miten keho käsittelee D-vitamiinia

Normaalit kilpirauhastoimintatestit, kasvainten puute ja geneettisten oireyhtymien, kuten Williamsin oireyhtymän, puute auttoivat mahdollisuuksien kaventamisessa. Asianmukaisesti lamaantunut PTH-taso korkea-normaaleilla D-vitamiinitasoilla viittasi D-vitamiinin aineenvaihduntasairauteen.

Geneettiset sairaudet ja hyperkalsemia

Lääkärit harkitsivat useita geneettisiä sairauksia, jotka voivat aiheuttaa hyperkalsemiaa vauvoilla:

• Hypofosfatasia: Harvinainen sairaus, joka aiheuttaa heikkoa luuston mineralisaatiota, mutta tällä potilaalla oli normaalit luuröntgenkuvat ja lievästi alhainen fosforitaso odotetun korkean sijaan
• Jansenin metafyysinen kondrodysplasia: Aiheuttaa epänormaalia luuston kehitystä ja hyperkalsemiaa, mutta potilaalla ei ollut radiologista näyttöä metafyysimuutoksista
• Williamsin oireyhtymä: Geneettinen delektio-oireyhtymä, joka liittyy hyperkalsemiaan, sydänongelmiin ja kehitysvammaisuuteen, mutta tällä potilaalla ei ollut tunnusomaisia piirteitä
• Idiopaattinen imeväisiän hyperkalsemia: Poissulkuun perustuva diagnoosi, joka nykyään tiedetään usein johtuvan D-vitamiinin aineenvaihduntaan vaikuttavista geneettisistä muunnoksista

Lopullisen diagnoosin saavuttaminen

Löydösten yhdistelmä johti epäilyyn idiopaattisesta imeväisiän hyperkalsemiasta, jonka aiheuttaa geneettinen vika D-vitamiinin aineenvaihdunnassa. Useat keskeiset vihjeet tukivat tätä diagnoosia:

• Selittämätön hyperkalsemia asianmukaisesti lamaantuneella PTH:lla
• Korkea-normaali 25-hydroksivitamiini D -taso (64 ng/ml), epätavallinen New Englandin vauvalle ilman lisäravinteita
• Normaali 1,25-dihydroksivitamiini D -taso, joka oli itse asiassa sopimaton korkea annettuna lamaantuneen PTH:n
• Nefrokalsinoosin läsnäolo, joka osoitti pitkäaikaisia kalsiumaineenvaihduntaongelmia
• Normaali kehitys ja muiden fyysisten poikkeavuuksien puute

Lääkärit epäilivät mutaatiota CYP24A1-geenissä, joka antaa ohjeet 24-hydroksylaasientsyymin tuottamiseen, kriittisenä D-vitamiinin hajottamisessa.

Vahvistavat diagnostiikkatutkimukset

Diagnoosin vahvistamiseksi suoritettiin erikoistutkimuksia. Sairaalahoidon jälkeen kahdessa viikossa toistettaessa 1,25-dihydroksivitamiini D -taso oli kohonnut 120 pg/ml:iin. Tärkeämpää oli, että tutkimukset paljastivat:

• 24,25-dihydroksivitamiini D -taso: 0,4 ng/ml (merkittävästi normaalin viitearvon 1,6±1 alapuolella)
• 25-hydroksivitamiini D:n ja 24,25-dihydroksivitamiini D:n suhde: 170 ng/ng (dramaattisesti koholla verrattuna normaaliin alueeseen 7–35)

Tämä epänormaali suhde osoitti heikentynyttä D-vitamiinin aineenvaihduntaa, yhdenmukainen bialleelisten (resessiivisten) muunnosten kanssa CYP24A1-geenissä. Erittäin matala 24,25-dihydroksivitamiini D -taso osoitti vähentynyttä 24-hydroksylaasientsyymin aktiivisuutta, joka normaalisti auttaa estämään D-vitamiinin myrkytyksen hajottamalla aktiivisia D-vitamiinin aineenvaihduntatuotteita.

D-vitamiinin aineenvaihdunnan ymmärtäminen

D-vitamiinin aineenvaihdunta on monimutkainen prosessi, joka sisältää useita vaiheita ja entsyymejä:

1. Auringonvalosta tai ruoasta peräisin oleva D-vitamiini muunnetaan maksassa 25-hydroksivitamiini D:ksi
2. Munuaiset muuntavat tämän sitten aktiiviseksi 1,25-dihydroksivitamiini D:ksi käyttäen 1α-hydroksylaasientsyymiä
3. Molemmat muodot voidaan inaktivoida 24-hydroksylaasientsyymillä (CYP24A1) muodoiksi, jotka voidaan erittää

Kun CYP24A1 ei toimi kunnolla geneettisten mutaatioiden vuoksi, D-vitamiini ja sen aktiiviset aineenvaihduntatuotteet kertyvät, johtaen liialliseen kalsiumin imeytymiseen ruoasta ja aiheuttaen hyperkalsemian. Tämä selittää, miksi tämän sairauden potilaiden on tiukasti rajoitettava sekä ruokavalion D-vitamiinia että kalsiumin saantia.

Hoito- ja hallintamenetelmät

Hoito CYP24A1-vajaukselle keskittyy D-vitamiinin altistuksen ja kalsiumin saannin vähentämiseen:

• Ruokavalion rajoitukset: D-vitamiinia ja kalsiumia runsaasti sisältävien ruokien rajoittaminen
• Auringonvalon välttäminen: UVB-altistuksen vähentäminen endogeenisen D-vitamiinin tuotannon minimoimiseksi
• Lääkitys: Joissakin tapauksissa atsoolihomeenlääkkeitä (kuten ketokonatsolia) voidaan käyttää D-vitamiinin aktivoinnin estämiseen tai lääkkeitä, kuten rifampisiiniä, jotka tehostavat D-vitamiinin hajotusta vaihtoehtoisia reittejä pitkin
• Hydraatio: Riittävän nesteen saannin varmistaminen auttamaan liiallisen kalsiumin huuhtelussa

Potilaat vaativat elinikäistä hoitoa ja kalsium- ja D-vitamiinitasojen seurantaa komplikaatioiden, kuten munuaiskivien ja nefrokalsinoosin, estämiseksi.

Kliiniset seuraukset potilaille

Tämä tapaus havainnollistaa useita tärkeitä kohtia potilaille ja perheille, jotka käsittelevät selittämätöntä hyperkalsemiaa:

• Selittämätön hyperkalsemia vauvoilla vaatii perusteellista tutkimista
• Geneettiset syyt ovat yleisempiä kuin hankitut syyt hyvin nuorilla potilailla
• CYP24A1-vajaus, vaikka harvinainen, tulisi harkita PTH-riippumattoman hyperkalsemian tapauksissa asianmukaisilla D-vitamiinitasoilla
• Aikainen diagnoosi on ratkaisevan tärkeää estämään pitkäaikaista munuaisturmelusta nefrokalsinoosin vuoksi
• Perhehistoria voi tarjota tärkeitä vihjeitä, koska tämä sairaus noudattaa autosomaalista resessiivistä periytymismallia

Tämän sairauden potilaat voivat elää normaaleja elämiä asianmukaisen ruokavalion hoidon ja säännöllisen seurannan kanssa.

Tämän tapaustutkimuksen rajoitukset

Vaikka tämä tapaus tarjoaa arvokkaita näkemyksiä, useita rajoituksia tulisi huomioida:

• Tämä on yksi tapausraportti, eivätkä löydökset välttämättä päde kaikkiin potilaisiin, joilla on samanlainen esitys
• Diagnoosi tehtiin biokemiallisten testien perusteella suoran geneettisen sekvensoinnin sijaan tässä alkuperäisessä raportissa
• Pitkän aikavälin seurantatietoja ei anneta, joten kroonisen hoidon haasteita ei kuvata täysin
• Vastausta erityisiin hoitoihin ruokavalion hoidon lisäksi ei kuvata
• Perheen geneettisiä testituloksia ei sisällytetä periytymismallin vahvistamiseksi

Suositukset perheille

Perheille, jotka käsittelevät samankaltaisia terveyshuolia, tämä tapaus ehdottaa useita tärkeitä toimia:

1. Hakea välitöntä lääkärin apua pysyvässä oksentelussa ja ruokailuongelmissa vauvoilla
2. Varmistaa, että kasvuparametrit (paino, pituus) seurataan huolellisesti lastentarkastuksissa
3. Jakaa täydellinen perhesairaushistoria terveydenhuollon tarjoajien kanssa, koska geneettiset sairaudet usein juoksevat perheissä
4. Kysyä erityistestejä kalsium- ja D-vitamiinin aineenvaihdunnalle, jos hyperkalsemia havaitaan
5. Pyytää lähetettä lastenendokrinologeille tai geneettisille erikoislääkäreille monimutkaisiin aineenvaihduntasairauksiin
6. Noudattaa ruokavaliosuosituksia tiukasti, jos D-vitamiinin aineenvaihduntasairaus diagnosoidaan
7. Varmistaa munuaistoiminnan ja kalsiumtasojen säännöllinen seuranta pitkäaikaisen seurantahoidon kanssa

Lähdetiedot

Alkuperäisen artikkelin otsikko: Tapaus 21-2024: 10 kuukauden ikäinen poika, jolla on oksentelua ja hyperkalsemia

Kirjoittajat: Christina Jacobsen, lääketieteen tohtori, filosofian tohtori, Harald Jüppner, lääketieteen tohtori, ja Deborah M. Mitchell, lääketieteen tohtori

Julkaisu: The New England Journal of Medicine, 11. heinäkuuta 2024; 391:167–76

DOI: 10.1056/NEJMcpc2402485

Tämä potilasystävällinen artikkeli perustuu vertaisarvioituun tutkimukseen Massachusetts General Hospitalin tapauskertomuksista.