Krohnin taudin anti-TNF-hoito: Kattava potilasopas

Sisällysluettelo

• Johdanto Krohnin tautiin ja anti-TNF-hoitoon
• Mikä on TNF ja miten se toimii?
• TNF:n rooli Krohnin taudin kehittymisessä
• Miten anti-TNF-lääkkeet vaikuttavat
• Anti-TNF-hoitojen tyypit ja teho
• Vasteen heikkeneminen anti-TNF-hoidossa
• Tärkeitä hoidon näkökohtia
• Anti-TNF-hoidon tulevaisuuden suuntaukset
• Keskeiset opit potilaille
• Lähteet

Johdanto Krohnin tautiin ja anti-TNF-hoitoon

Krohnin tauti on krooninen tulehduksellinen sairaus, joka voi vaikuttaa mihin tahansa ruoansulatuskanavan osaan suusta peräaukkoon. Se kuuluu tulehduksellisten suolistosairauksien (IBD) ryhmään, johon lukeutuu myös haavainen paksusuolitulehdus. Näitä sairauksia luonnehtii krooninen, hallitsematon tulehdus, joka etenee aaltoilevasti jaksoittaisin pahenemis- ja remissiovaihein.

Krohnin taudin esiintyvyys on kasvussa maailmanlaajuisesti, korkeimmat luvut havaitaan Pohjois-Amerikassa 20,2 tapauksessa 100 000 asukasta kohti vuodessa. Krohnin taudista tekee erityisen haastavan se, että se usein vaikuttaa nuoriin, myös lapsiin, ja tyypillisesti etenee aaltoilevasti. Useimmilla potilailla tauti johtaa komplikaatioihin, jotka vaativat leikkausta, mikäli sitä ei hoideta asianmukaisesti.

Sairaus ilmenee eri muodoissa, jotka luokitellaan Montreal-luokituksen mukaisesti: tulehduksellinen, ahtaava (stenoosi) ja fisteloiva (epänormaalit yhteydet elimien välillä). Tyypillisiä oireita ovat krooninen ripuli, vatsakipu ja painonlasku. Peränala-alueen sairaus vaivaa noin kolmannesta potilaista ilmenemismuodoissa kuten fisteloina, peräaukon ahtaumina, ihopoimina ja haavaumina.

Hoidon tavoitteena on sekä kliinisen remission (oireiden hallinta) että endoskopisen remission (limakalvon paraneminen) saavuttaminen, taudin etenemisen estäminen, leikkausten välttäminen ja elämänlaadun parantaminen. Perinteinen hoito noudattaa "askel kerrallaan" -lähestymistapaa aloittaen antibiooteista, kortikosteroideista ja immunomodulaattoreista ennen siirtymistä biologisiin hoitoihin kuten anti-TNF-lääkkeisiin.

Kasvava näyttö kuitenkin tukee "ylhäältä alas" -lähestymistapaa, jossa anti-TNF-hoitoa käytetään aiemmin, erityisesti vaikeissa tautimuodoissa. Anti-TNF-hoito hyväksyttiin ensimmäisen kerran Krohnin taudin hoidossa vuonna 1998, ja se on muuttanut hoitokäytäntöjä perusteellisesti parantaen merkittävästi vaste- ja remissioasteita potilailla.

Mikä on TNF ja miten se toimii?

Kasvainnekroositekijä (TNF tai TNF-α) on voimakas tulehdusta aiheuttava proteiini, joka kuuluu suureen proteiinien perheeseen, joka osallistuu immuunitoiminnan säätelyyn. Aktiivisessa muodossaan TNF on 17 kD:n proteiini, joka irtoaa solun pinnalla olevasta esiasteestaan TACE-entsyymin (TNFα-muuntava entsyymi) vaikutuksesta.

Molemmilla TNF:n muodoilla on biologistä aktiivisuutta. Liukeneva muoto vaikuttaa kauempana tuotantopaikastaan, kun taas kalvoon sitoutunut muoto toimii suoran solusolukontaktin kautta välittäen signaaleja kohdesoluille, jotka ilmentävät TNF-reseptoreita. Jälkimmäistä mekanismia kutsutaan "käänteiseksi signaloinniksi".

Useat solut tuottavat TNF:ää, ensisijaisesti monosyytit, makrofagit ja T-imusolut, mutta myös mastosyytit, granulosyytit, fibroblastit ja muut solutyypit. Lukuisat tekijät voivat stimuloida TNF:n vapautumista, mukaan lukien bakteerit, virukset, immuunikompleksit, superantigeenit, kasvainsolut, säteily ja stressi.

TNF vaikuttaa kahden erillisen reseptorin kautta: TNF-reseptori 1 (löytyy kaikista tumallisista soluista) ja TNF-reseptori 2 (pääasiassa endoteli- ja verenkiertosoluissa). Nämä vuorovaikutukset aiheuttavat voimakkaita tulehdusta edistäviä vaikutuksia useiden mekanismien kautta:

• Muiden tulehdusta edistävien sytokiinien, kuten interleukiini (IL)-1β:n ja IL-6:n, tuotannon lisääntyminen
• Adhesiomolekyylien ilmentyminen, jotka auttavat tulehdussoluja kiinnittymään verisuonten seinämiin
• Fibroblastien ja veren hyytymistä edistävien tekijöiden lisääntyminen
• Akuuttivaihevasteiden käynnistyminen
• Tulehdussolujen apoptoosin (ohjelmoitu solukuolema) estyminen

Tämä sytokiini toimii keskeisissä tulehdusprosesseissa, mukaan lukien hyytymis- ja fibrynolyysivasteen aktivointi, neutrofiilien ja endotelin adhesiota edistäen, mikä on tarpeen tulehdussolujen rekrytoimiseksi tulehduspaikoille, sekä granulomatoosisen tulehduksen edistäminen T-imusolujen, monosyyttien ja makrofagien rekrytoinnin kautta.

TNF:n rooli Krohnin taudin kehittymisessä

Krohnin taudin tarkkaa syytä ei täysin ymmärretä, mutta tutkijat uskovat sen liittyvän monimutkaiseen vuorovaikutukseen ympäristötekijöiden, suolistobakteerien epätasapainon (dysbioosi), poikkeavien immuunivasteiden ja geneettisen alttiuden välillä. Sairausprosessiin kuuluu limakalvon vaurio ja tulehdus, joissa suoliston suojakalvo heikkenee, jolloin suolistobakteerit voivat laukaista liiallisen tulehdusvasteen.

Krohnin tautia luonnehtii T-soluvälitteinen immuunivaste, jonka tunnusmerkki on transmuraalinen tulehdus (vaikuttaa suoliston seinämän kaikkiin kerroksiin). Tätä tulehdusta ajavat kohonneet tulehdusta edistävien sytokiinien, erityisesti interferoni gaman, interleukiini 12:n ja TNF:n pitoisuudet.

Tutkimuksissa on havaittu lisääntynyttä TNF:n eritystä monosyyttisoluista Krohnin tautia sairastavien potilaiden suoliston limakalvossa, ja TNF-positiiviset solut sijaitsevat syvemmällä suoliston seinämän kerroksissa verrattuna terveisiin henkilöihin. Tutkijat ovat myös osoittaneet kohonneet TNF-pitoisuudet aktiivista Krohnin tautia sairastavien potilaiden ulosteessa verrattuna taudiltaan lepotilassa oleviin tai terveisiin verrokkeihin.

Meta-analyysi, joka sisälsi CLASSIC-I-, GAIN- ja CHARM-tutkimukset ja edusti yli 700 osallistujaa keskivaikeasta tai vaikeasta Krohnin taudista kärsivää, osoitti alhaisemman todennäköisyyden remission saavuttamisen epäonnistumiselle adalimumabia verrattaessa lumelääkkeeseen neljän ja kahdentoista viikon kohdalla [suhteellinen riski (RR) 0,85, 95 % luottamusväli (CI) 0,79–0,91]. Nämä tutkimukset käyttivät Crohnin taudin aktiivisuusindeksiä (CDAI, Crohn’s Disease Activity Index), jossa 100 pisteen lasku merkitsi vastetta ja 150 pisteen lasku remissiota.

Myöhempi tutkimus, joka käytti objektiivisempaa lopputulosmittaria, limakalvon parantumista (EXTEND-tutkimus), havaitsi, että potilaat, joilla oli keskivaikea tai vaikea Crohnin tauti ja jotka jatkoivat adalimumabin saantia, saavuttivat todennäköisemmin limakalvon parantumisen.

Certolitsumabi (Cimzia)

Certolitsumabi pegoli on ihmistetty, kimäärinen vasta-ainefragmentti, joka kohdistuu sekä liukoiseen (erittyvään) TNF:ään että kalvoon kiinnittyneeseen TNF:ään, ja se on liitetty polyetyleeniglykoliin (PEG) pegylaatioprosessissa. Se eroaa infliksimabista ja adalimumabista siinä, että siitä puuttuu tyypillisten vasta-aineiden kiteytyvä fragmentti (Fc) -alue. Näin ollen se ei aiheuta apoptoosia yhdeksi mekanismikseen, ei aktivoi komplementtireittiä eikä aiheuta soluvälitteistä tai vasta-ainevälitteistä sytotoksisuutta.

Sen katsotaan kuitenkin olevan korkeampi sitoutumisaffiniteetti TNF:ään verrattuna adalimumabiin tai infliksimabiin. Certolitsumabia annostellaan ihonalaisesti, ja sillä on pidempi puoliintumisaika (PEG-lisäyksen ansiosta), ja ylläpitoannostus tapahtuu neljän viikon välein kahden viikon sijaan kuten adalimumabilla.

PRECISE (Pegylated antibody fragment evaluation in Crohn’s disease safety and efficacy) 1- ja 2-tutkimuksissa arvioitiin certolitsumabin aiheuttamaa remission indusoimista ja ylläpitämistä potilailla, joilla oli keskivaikea tai vaikea Crohnin tauti. PRECiSE 1 -tutkimuksessa ei havaittu merkitsevää eroa remissiossa kuuden viikon kohdalla certolitsumabi- ja lumelääkeryhmien välillä, mutta vasteasteet olivat merkitsevästi parempia certolitsumabilla verrattuna lumelääkkeeseen (35 % vs. 27 %, p = 0,02).

PRECiSE 2 -tutkimus raportoi merkitsevästi korkeamman vasteasteen (62 % vs. 34 %, p < 0,001) ja remissioasteen (48 % vs. 29 %, p < 0,001) certolitsumabin ylläpitoannostuksella 26 viikon induktiohoidon positiivisen vasteen jälkeen verrattuna lumelääkeryhmään. Certolitsumabin vaikutusta terveyteen liittyvään elämänlaatuun arvioitiin tulehduksellisen suolistosairauden kyselylomakkeen (IBDQ, Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) avulla, ja laadun parantuminen oli merkitsevää kaikilla arvioiduilla ajanjaksoilla verrattuna lumelääkkeeseen.

PRECiSE 3 -tutkimuksessa arvioitiin pitkäaikaista ennustetta potilailla, joilla certolitsumabin ylläpito onnistui 26 viikon kohdalla, ja raportoitiin 63 %:n remissioaste 80 viikon kohdalla, vaikka ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä verrattuna potilaisiin, joilla lääkitys lopetettiin 26 viikon kohdalla (lumelääke). Meta-analyysi neljästä tutkimuksesta, joissa arvioitiin certolitsumabin käyttöä yli 800 potilaalla, ei löytänyt tilastollisesti merkitsevää eroa certolitsumabin ja lumelääkkeen välillä aktiivisen lumenaalisen Crohnin taudin remission indusoinnissa (RR = 0,95; 95 % CI 0,90–1,01).

Certolitsumabin ylläpito hoitona on osoittanut tehoa perianaalisten fistuloiden sulkeutumisessa. PRECiSE 2 -tutkimuksen alaryhmäanalyysissä 58 potilasta, joilla oli vuotavia fistuloita ja jotka vastasivat certolitsumabin induktioon, satunnaistettiin certolitsumabiin tai lumelääkkeeseen neljän viikon välein. Kliinisen remission asteet (100 %:n fistuloiden sulkeutuminen lähtötasolla) 26 viikon kohdalla olivat merkitsevästi korkeammat certolitsumabilla hoidetuilla potilailla verrattuna lumelääkeryhmään (36 % vs. 17 %, p = 0,038).

Vertausta anti-TNF-lääkitysten välillä

Yksittäisiä tutkimuksia, jotka vertaisivat suoraan kaikkia kolmea anti-TNF-lääkitystä, ei ole, mutta näyttö viittaa siihen, että infliksimabin ja adalimumabin välillä ei ole merkitseviä tehoeroja. Molempien katsotaan olevan certolitsumabin parempia remission indusoinnissa. Yhdistetyssä analyysissä kymmenestä tutkimuksesta, joihin osallistui yli 2700 Crohnin tautipotilasta, havaittiin, että potilaat, joita hoidettiin millä tahansa kolmesta anti-TNF-lääkkeestä, epäonnistuivat todennäköisemmin saavuttamaan remission verrattuna lumelääkeryhmään (RR 0,87, 95 % 0,80–0,94).

Biosimilaarit: Anti-TNF-hoidon tulevaisuus

Anti-TNF-lääkkeiden todistettu teho on johtanut biosimilaareihin – synteettisiin versioihin olemassa olevista biologisista lääkkeistä, joissa ei havaita eroa turvallisuudessa tai tehosta – kun vanhempien anti-TNF-lääkkeiden patentit ovat vanhentuneet tai vanhenevat pian. Useita on hyväksytty Crohnin taudin hoitoon Yhdysvalloissa ja Euroopassa (19 tuotetta hyväksytty vuoden 2015 loppuun mennessä), ja niiden odotetaan saavan merkittävän osuuden biologisen hoidon markkinoista alhaisempien kustannusten ansiosta, mikä vähentää terveydenhuollon menoja ja parantaa potilaiden saatavuutta.

Biosimilaarin kehittäminen edellyttää sopivan vertailulääkkeen valitsemista, sen keskeisten molekyylisten ominaisuuksien ymmärtämistä, valmistusprosessin kehittämistä näiden ominaisuuksien vastaamiseksi sekä perusteellista esikliinistä ja kliinistä arviointia, mukaan lukien farmakokineettiset/farmakodynaamiset tutkimukset ja satunnaistetut kontrolloidut tutkimukset.

Alustavat tiedot eri maiden tosielämän kohorttitutkimuksista tukevat infliksimabi-biosimilaarien bioekvivalenssia tulehduksellisissa suolistosairauksissa, reumatologiassa ja dermatologiassa. Yhdessä tutkimuksessa havaittiin merkitsevä lasku kliinisessä aktiivisuusindeksissä ja C-reaktiivisessa proteiinissa (CRP) koko tutkimuspopulaatiossa (mukaan lukien Crohnin taudin ja haavaisen paksusuolen tulehduksen potilaat), ja ainoastaan neljä allergista reaktiota ilmeni aiemmin infliksimabille altistuneilla henkilöillä.

Suuri Norjan NOR-SWITCH -seurantatutkimus raportoi, että vaihtaminen biosimilaari-infliksimabiin ei ollut huonompi kuin jatkuva hoito vertailutuotteella mitattuna tehon, turvallisuuden ja immunogeenisuuden suhteen, vaikka tutkimuksessa ei ollut riittävää voimaa osoittaa ei-huonommuutta yksittäisissä tautitiloissa, kuten Crohnin taudissa ja haavaisessa paksusuolen tulehduksessa.

Kuitenkin Irlannin kohorttitutkimuksen ristiriitaiset tiedot, joissa verrattiin potilaita, joita hoidettiin alkuperäisellä infliksimabilla versus biosimilaareilla, osoittivat lisääntyneitä leikkausmääriä, vähemmän steroiditonta remissiota ja vähemmän tulehduksellisen merkkiaineen CRP:n normalisoitumista. Tarvitaan lisää havainnointitutkimuksia ja tehokkaita lääkevalvontaohjelmia käsitelläkseen näiden uusien lääkkeiden vaikutuksia ja sitä, pätevätkö olemassa olevat lääkeseurantamenetelmät tehon ja turvallisuuden arviointiin yhtä lailla.

Vasteen heikkeneminen anti-TNF-hoidossa

Huolimatta anti-TNF-lääkkeiden aiheuttamasta paradigman muutoksesta Crohnin taudin hoidossa viimeisen kahden vuosikymmenen aikana, osa potilaista kokee heikentyneen vasteen ajan myötä. Tämä vasteen heikkeneminen edustaa merkittävää kliinistä haastetta, joka vaatii huolellisia hoitostrategioita, kuten annosoptimoimista, vaihtamista toiseen anti-TNF-lääkkeeseen tai siirtymistä toisenlaiseen biologisen lääkkeen luokkaan.

Tärkeitä hoidon näkökohtia

Kun harkitaan anti-TNF-hoitoa, useita tärkeitä tekijöitä on punnittava, mukaan lukien immunogeenisuus (vas