Syöpään liittyvän hyperkalsemian ymmärtäminen: potilaan opas

Sisällysluettelo

• Johdanto: Mikä on syöpään liittyvä hyperkalsemia?
• Kliininen ongelma: esiintyvyys ja ennuste
• Hyperkalsemian kehittyminen: kehon kalsiumjärjestelmä häiriintyy
• Hyperkalsemian diagnosointi: tutkimukset ja mittaukset
• Hoitomenetelmät: kolme keskeistä periaatetta
• Nesteytyshoito: ensimmäinen askel
• Lääkitys luuston suojelemiseksi: bisfosfonaatit ja denosumab
• Hoitovaihtoehtojen vertailu
• Kliiniset suositukset potilaille
• Rajoitusten ymmärtäminen
• Lähdetiedot

Johdanto: Mikä on syöpään liittyvä hyperkalsemia?

Hyperkalsemia tarkoittaa veren kalsiumpitoisuuden liiallista kohonemista. Kun se ilmenee syöpäpotilailla, puhutaan syöpään liittyvästä hyperkalsemiasta. Tämä tila kehittyy, kun syöpä häiritsee kehon normaalia kalsiumtasapainoa, jota luut, munuaiset ja suolisto säätelevät tarkoin.

Esimerkkinä on 60-vuotias nainen, jolla todettiin urotelikarsinooma (rakkosyöpä) ja joka hakeutui päivystykseen väsyneenä ja huonovointisena. Verikokeissa havaittiin vaarallisen korkeat kalsiumarvot (16,1 mg/dl; normaali vaihteluväli 8,8–10,2 mg/dl) sekä muita poikkeavuuksia, jotka viittasivat syöpään liittyvään hyperkalsemiaan muiden syiden sijaan.

Kliininen ongelma: esiintyvyys ja ennuste

Hyperkalsemia vaikeuttaa usein syövän hoitoa ja voi vaikuttaa jopa 30 prosenttiin potilaista sairauden aikana. Viimeaikaiset tutkimukset viittaavat kuitenkin esiintyvyyden laskeneen noin 2–3 prosenttiin syöpäpotilaista. Vuosien 2009 ja 2013 välillä todettiin 1 prosenttiyksikön lasku, todennäköisesti parempien ehkäisevien hoitojen ansiosta.

Tila on yleisintä tietyntyyppisiä syöpiä sairastavilla potilailla:

• Pienisoluisesta poikkeava keuhkosyöpä
• Rintasyöpä
• Multiploinen myelooma
• Pään ja nahan levyepiteelisyöpä
• Urotelikarsinoomat (rakkosyöpä)
• Munasarjasyöpä

Valitettavasti syöpään liittyvä hyperkalsemia viittaa tyypillisesti edistynyttä tautia ja ennuste on huono. Aiemmat tutkimukset osoittivat mediaanieloonajan olevan vain 30 päivää hyperkalsemian puhkeamisen jälkeen. Nykyaikaisista hoidoista huolimatta tulokset pysyvät huolestuttavina, mediaanieloonaika on 25–52 päivää hyperkalsemian alkamisesta.

Jotkut potilaat pärjäävät paremmin kuin toiset. Verisyöpää tai rintasyöpää sairastavilla potilailla on yleensä parempi eloonjääminen verrattuna muihin syöpätyyppeihin. Potilaat, joiden kalsiumarvot normalisoituvat ja jotka saavat kemoterapiaa, elävät myös pidempään.

Hyperkalsemian kehittyminen: kehon kalsiumjärjestelmä häiriintyy

Tutkijat ovat perinteisesti luokitelleet syöpään liittyvän hyperkalsemian neljään tyyppiin sen mukaan, miten syöpä häiritsee kalsiumtasapainoa:

Humoraalinen hyperkalsemia (yleisin)
Tämä tyyppi vastaa suurimmasta osasta tapauksista ja ilmenee, kun kasvaimet erittävät paratyreoidihormonia muistuttavaa proteiinia (PTHrP). Normaalisti PTHrP toimii paikallisena kasvutekijänä, mutta syöpäsolut voivat vapauttaa sen verenkiertoon, jossa se matkii paratyreoidihormonia, aiheuttaen luiden vapauttaman kalsiumia ja munuaisten säilyttävän sitä.

Paikallinen osteolyyttinen hyperkalsemia
Tämä tyyppi ilmenee, kun syöpä leviää luihin (luumetastaasit), erityisesti rintasyövästä tai multiploisesta myeloomasta. Luissa olevat syöpäsolut tuottavat aineita, jotka lisäävät luun hajoamista, vapauttaen kalsiumia verenkiertoon.

1,25-dihydroksivitamiini D-välitteinen hyperkalsemia
Jotkut kasvaimet, erityisesti lymfoomat, tuottavat liikaa aktiivista D-vitamiinia, mikä lisää kalsiumin imeytymistä ruoasta ja luun hajoamista.

Ektopinen hyperparatyreoidismi
Hyvin harvinaiset kasvaimet voivat tuottaa varsinaista paratyreoidihormonia (PTH), aiheuttaen samankaltaisia vaikutuksia kuin hyperparatyreoidismi.

Viimeaikaiset tutkimukset viittaavat siihen, että nämä luokat saattavat olla liian yksinkertaisia. Jopa 30 prosentilla potilaista voi olla useita mekanismeja samanaikaisesti, ja joissakin tutkimuksissa kohonnut PTHrP havaittiin vain 32–38 prosentissa hyperkalsemiatapauksista, mikä osoittaa, että ymmärryksemme kehittyy edelleen.

Hyperkalsemian diagnosointi: tutkimukset ja mittaukset

Hyperkalsemian diagnosointiin kuuluu verikokeita kalsiumtason mittaamiseksi ja taustasyyn tunnistamiseksi. Koska matalat albumiinitasot voivat vääristää kalsiummittauksia, lääkärit käyttävät usein korjauskaavaa:

Korjattu kalsiumtaso = mitattu kalsium + 0,8 × (4,0 - seerumin albumiinitaso)

Keskeisiä diagnostisia testejä ovat:

• Paratyreoidihormonin (PTH) tasot – tyypillisesti matalat syöpähyperkalsemiassa
• Paratyreoidihormonia muistuttava proteiini (PTHrP) – usein kohonnut
• D-vitamiinitasot (molemmat 25-hydroksi- ja 1,25-dihydroksimuodot)
• Fosforitasot – usein matalat
• Munuaisten toimintatestit

Tärkeää on, että 6–21 prosentilla syöpäpotilaista, joilla on hyperkalsemia, voi olla samanaikainen primaarinen hyperparatyreoidismi (ei-syöpäperäinen tila), joten perusteellinen testaus on välttämätöntä asianmukaista hoitoa varten.

Hoitomenetelmät: kolme keskeistä periaatetta

Syöpään liittyvän hyperkalsemian hoito perustuu kolmeen perusperiaatteeseen:

1. Vedeytyksen korjaaminen – Hyperkalsemia aiheuttaa runsasta virtsaamista ja nestehukkaa
2. Luun hajoamisen estäminen – Lääkkeiden käyttö kalsiumin vapautumisen vähentämiseksi luista
3. Taustasyövän hoito – Lopulta syövän hallinta on välttämätöntä pitkäaikaishoidossa

Hoidon päätökset riippuvat kalsiumtason korkeudesta, nousun nopeudesta ja potilaan oireista, kuten sekavuudesta tai mielentilan muutoksista. Jos korjattu kalsium ylittää 13 mg/dl, tasot nousevat nopeasti (yli 1 mg/dl päivässä) tai potilailla on mielentilan muutoksia, hoito tulisi aloittaa välittömästi.

Nesteytyshoito: ensimmäinen askel

Hyperkalsemia aiheuttaa tyypillisesti vakavan nestehukan useilla mekanismeilla:

• Ruokahalun menetys ja oksentelu
• Nefrogeeninen diabetes insipidus (munuaisten kyvyttömyys väkevöidä virtsaa)
• Munuaisten toiminnan heikkeneminen nestehukan vuoksi

Laskimonsisäinen suolaliuos on ensimmäinen hoito, joka auttaa palauttamaan nestetilavuuden ja mahdollistaa munuaisten erittämään enemmän kalsiumia. Nesteen nopeus ja kesto riippuvat potilaan nestehukan vakavuudesta, hyperkalsemian vaikeusasteesta ja mahdollisista taustasydänongelmista.

Lääkärit voivat lisätä silmukkadiureetteja (kuten furosemidi) nesteytyksen jälkeen edistämään kalsiumin erittymistä, mutta tutkimukset eivät ole osoittaneet niiden olevan tehokkaampia kuin pelkkä nesteytys. Tärkeää on, että diureetteja EI saa antaa ennen kuin nestetilavuus on palautettu, koska tämä voi pahentaa nestehukkaa ja hyperkalsemiaa.

Agressiivinen nesteytys voi tyypillisesti alentaa kalsiumtasoa 1–2 mg/dl, mutta vaikutus on väliaikainen ilman lisähoitoja, jotka kohdistuvat luun resorptioon ja taustasyöpään.

Lääkitys luuston suojelemiseksi: bisfosfonaatit ja denosumab

Koska useimmat syöpään liittyvät hyperkalsemiat johtuvat liiallisesta luun hajoamisesta, lääkkeet, jotka estävät tätä prosessia, ovat välttämättömiä:

Bisfosfonaatit
Nämä lääkkeet (pamidronaatti, tsoledronaatti, ibandronaatti) häiritsevät osteoklastien (luun hajottavien solujen) toimintaa. Laskimonsisäinen annostelu normalisoi kalsiumtaset 60–90 prosentilla potilaista.

Tutkimukset osoittavat, että tsoledronaatti on erityisen tehokas:

• 4 mg annos normalisoi kalsiumin 88,4 prosentilla potilaista 10. päivään mennessä
• 8 mg annos normalisoi kalsiumin 86,7 prosentilla potilaista
• Pamidronaatti (90 mg) normalisoi kalsiumin vain 69,7 prosentilla potilaista
• Tsoledronaatti toimi nopeammin, 50 prosenttia potilaista normalisoitui 4. päivään mennessä vs. 33,3 prosenttia pamidronaatilla
• Vasteen mediaanikesto oli 32 päivää 4 mg tsoledronaatilla vs. 18 päivää pamidronaatilla

Tsoledronaatille 4 mg annos annetaan tyypillisesti 3–4 viikon välein toistuvassa hyperkalsemiassa. Bisfosfonaatit voivat kuitenkin pahentaa munuaisongelmia, eikä niitä suositella potilaille, joilla on vakava munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistus alle 35 ml/min).

Denosumab
Tämä monoklonaalinen vasta-aine kohdistuu RANKL:ään, keskeiseen proteiiniin, joka osallistuu luun hajoamiseen. Toisin kuin bisfosfonaatit, denosumab ei vaikuta munuaisten toimintaan ja sitä voidaan käyttää potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta.

Tutkimukset osoittavat, että denosumab normalisoi kalsiumtaset noin 70 prosentilla syöpään liittyvää hyperkalsemiaa sairastavista potilaista. Se viivästyttää merkittävästi ensimmäisen hyperkalsemiatapahtuman ajankohtaa ja vähentää uusiutumisriskiä verrattuna tsoledronaatille. Potilaille, jotka eivät reagoi bisfosfonaatteihin, denosumab normalisoi kalsiumin onnistuneesti 63,6 prosentissa tapauksista.

Kalsitoniini
Tämä hormoni alentaa kalsiumtasoa nopeasti (4–6 tunnin kuluessa) vähentämällä luun hajoamista ja lisäämällä munuaisten erittymistä. Vaikutus on kuitenkin lyhytaikainen (2–3 päivää) reseptorien alareguloitumisen vuoksi, mikä tekee siitä hyödyllisen akuutissa hoidossa odotettaessa hitaammin vaikuttavien lääkkeiden tehoa.

Hoitovaihtoehtojen vertailu

Eri hoidot tarjoavat erilaisia etuja:

Laskimonsisäinen suolaliuos
- Alentaa kalsiumia 1–2 mg/dl
- Vaikutus on väliaikainen ilman lisähoitoja
- Välttämätön ensimmäinen askel kaikille potilaille

Silmukkadiureetit (furosemidi)
- Voidaan lisätä nesteytyksen jälkeen
- Ei todistettua etua verrattuna pelkkään nesteytykseen
- Elektrolyyttitasapainon häiriöiden riski

Tsoledronaatti (4 mg IV)
- Tehokkain bisfosfonaatti (88,4 % vasteprosentti)
- Vasteen mediaanikesto: 32 päivää
- Ei suositella vakavaan munuaisten vajaatoimintaan

Denosumab (120 mg SC)
- Tehokas munuaisten vajaatoiminnassa
- 70 % vasteprosentti yleensä
- 63,6 % vaste bisfosfonaattiresistentissä tapauksissa

Kalsitoniini (4–8 IU/kg)
- Nopea vaikutus (4–6 tuntia)
- Lyhyt kesto (2–3 päivää)
- Hyödyllinen siltahoito

Kliiniset suositukset potilaille

Todisteiden perusteella tässä on mitä potilaiden tulisi tietää syöpään liittyvän hyperkalsemian hoidosta:

1. Hae välitöntä lääkärin apua, jos koet oireita, kuten liiallinen jano, usea virtsaaminen, pahoinvointi, oksentelu, ummetus, vatsakipu, luukipu, lihasheikkous, sekavuus tai väsymys
2. Ymmärrä, että nesteytys on ensimmäinen kriittinen askel hoidossa – älä kieltäydy laskimonsisäisistä nesteistä, kun niitä suositellaan
3. Kysy luustoa suojaavista lääkkeistä – tsoledronaatti on tällä hetkellä tehokkain bisfosfonaatti, mutta denosumab saattaa olla parempi, jos sinulla on munuaisongelmia
4. Tunnista, että syövän hoito on välttämätöntä – taustasyövän hallinta on lopulta se, mikä hallitsee hyperkalsemiaa pitkällä aikavälillä
5. Valvo sivuvaikutuksia – kaikki nämä hoidot voivat aiheuttaa elektrolyyttitasapainon häiriöitä, jotka vaativat huolellista hallintaa
6. Tiedä, että uusiutuminen on yleistä – hyperkalsemia palaa usein takaisin, vaatien toistuvia hoitoja 3–4 viikon välein

Rajoitusten ymmärtäminen

Vaikka hoidot voivat tehokkaasti alentaa kalsiumtasoa, on olemassa useita tärkeitä rajoituksia:

Ensinnäkin, syöpään liittyvän hyperkalsemian huono ennuste (mediaanieloonaika 25–52 päivää) korostaa, että tämä on tyypillisesti edistyneiden, vaikeasti hoidettavien syöpien komplikaatio. Vaikka kalsiumtasoa onnistutaan hallitsemaan, taustalla oleva syöpä pysyy ensisijaisena huolenaiheena.

Toiseksi, jotkut potilaat vastaavat hoitoon paremmin kuin toiset. Potilailla, joilla on tietyntyyppisiä kasvaimia (erityisesti keuhko- ja ylemmän hengitystien syövät) ja korkeammat PTHrP-tasot, saattaa olla suurempi vastustuskyky bisfosfonaatteja vastaan ja heillä saattaa olla nopeampia uusiutumisia.

Kolmanneksi, kaikki hoidot sisältävät riskejä. Aggressiivinen nesteytys voi aiheuttaa nesteen ylikuormitusta, erityisesti sydänongelmia sairastavilla potilailla. Bisfosfonaatit voivat vahingoittaa munuaisten toimintaa. Kaikki lääkitykset voivat aiheuttaa elektrolyyttihäiriöitä, jotka vaativat huolellista seurantaa.

Lopuksi, useimmat hyperkalsemian hoidosta tehdyt tutkimukset ovat suhteellisen pieniä, ja lisää tutkimusta tarvitaan hoitostrategioiden optimoimiseksi, erityisesti potilaille, jotka eivät vastaa alkuperäisiin hoitoihin.

Lähdetiedot

Alkuperäisen artikkelin otsikko: Syöpään liittyvä hyperkalsemia
Kirjoittajat: Theresa A. Guise, M.D. ja John J. Wysolmerski, M.D.
Julkaisu: The New England Journal of Medicine, 14. huhtikuuta 2022
DOI: 10.1056/NEJMcp2113128

Tämä potilasyhteisölle suunnattu artikkeli perustuu The New England Journal of Medicine -lehden vertaisarvioituun tutkimukseen, ja se on muokattu tekemään monimutkaisesta lääketieteellisestä tiedosta helpommin lähestyttävää potilaille ja hoitajille säilyttäen samalla kaikki alkuperäisen tutkimuksen tieteelliset tiedot, tilastot ja kliiniset suositukset.