Aivojen kavernoosit: Kattava potilasopas

Sisällysluettelo

• Mitä aivojen kavernoosit ovat?
• Miten kavernoosit kehittyvät: taustalla oleva tiede
• Kavernoosien tyypit: perinnölliset, satunnaiset ja säteilylle altistumisen aiheuttamat
• Oireet ja kliininen kuva
• Diagnostiikka ja kuvantaminen
• Verenvuotoriski ja muutettavat tekijät
• Hoitovaihtoehdot ja lähestymistavat
• Tulevaisuuden suunnat ja tutkimus
• Potilaille annettavat suositukset ja huomioitavaa
• Lähdeinformaatio

Mitä aivojen kavernoosit ovat?

Aivojen kavernoosit (cerebral cavernous malformations, CCM) ovat aivoissa tai selkäytimessä esiintyviä verisuonikimppuja, joiden rakenne poikkeaa normaalista. Nämä muodostumat koostuvat sienimäisistä veritiloista ilman normaalia aivokudosta niiden välissä. Leikkauksessa ne näyttävät verellä täytetyiltä kuplilta, jotka muistuttavat rypäleterttua.

Kavernoosit esiintyvät noin 0,5 %:lla väestöstä, mikä tarkoittaa, että noin yhdellä 200 ihmisestä on nämä muodostumat. Kehittyneiden aivokuvantamismenetelmien yleistyessä lääkärit löytävät ne yhä useammin potilailta, jotka eivät muuten tietäisi niiden olemassaolosta.

Nämä muodostumat tunnetaan lääketieteessä myös nimillä kuten angiografisesti piiloutuneet verisuonipoikkeavuudet (koska ne eivät yleensä näy perinteisessä angiografiassa), hemangioomat, kavernoomat ja kavernoosiset angioomat. Yleisin muoto on yksittäinen, satunnainen kavernoosi, joka muodostaa noin 85 % tapauksista.

Miten kavernoosit kehittyvät: taustalla oleva tiede

Mikroskoopissa kavernoosit näyttävät kapillaarirakenteelta, joka koostuu pääasiassa endoteelisoluista (verisuonten sisäpintaa verhoavista soluista), joiden väliset tiiviyt liitokset ovat viallisia. Nämä poikkeavat verisuonet puuttuvat normaaleista sileästä lihaskudoksesta ja joustokudoksesta, mikä tekee niiden ohuista seinämistä alttiita vääntymiselle ja repeämiselle.

Tutkijat ovat todenneet, että kolme kavernoosien luokkaa (perinnölliset, satunnaiset ja säteilylle altistumisen aiheuttamat) ovat geneettisesti erilaisia. Molekyylimekanismien ymmärtämisen edistyminen on auttanut selittämään kunkin tyypin piirteitä, joita tarkastelemme seuraavissa osioissa.

Kavernoosien tyypit: perinnölliset, satunnaiset ja säteilylle altistumisen aiheuttamat

Perinnölliset kavernoosit liittyvät tyypillisesti periytyviin geneettisiin muuntumiin, jotka noudattavat autosomaalista dominanttia periytymismallia epätäydellisen penetranssin kanssa. Tämä tarkoittaa, että jos vanhempi kantaa geneettistä muuntumaa, heidän lapsillaan on 50 %:n mahdollisuus periä se, mutta kaikki muuntuman perineet eivät kehitä oireita.

Yleisimmät geneettiset muuntumat vaikuttavat kolmeen spesifiseen geeniin: CCM1, CCM2 ja CCM3. Nämä muuntumat johtavat endoteelisolujen sitoutumisen ja kiinnittymisen epäonnistumiseen solunulkoiseen matriksiin, mikä vaikuttaa useisiin signalointireitteihin. Tämä aiheuttaa endoteelisolujen liikakasvua ja heikkoa solujen välistä adheesiota, luoden ne tunnusomaiset verellä täytetyt "kuplat".

Potilailla, joilla on patogeeninen CCM3-muuntuma, on usein vakavampi fenotyyppi, joka ilmenee suurempana määränä muodostumia magneettikuvauksessa ja suurempana taipumuksena verenvuotoon. Tämä johtuu nähtävästi siitä, että CCM3 vaikuttaa useampiin solureitteihin kuin CCM1 ja CCM2.

Satunnaiset kavernoosit näyttävät erilaisilta kuin perinnölliset muodostumat, ja niissä on suurempi geneettinen heterogeenisuus sekä tyypillisesti vain yksi muodostuma. Tutkijat uskovat näiden kehittyvän "kaksoisoiremekanismin" kautta: toisen CCM-geenin alleelin toiminta häviää geneettisen muuntuman vuoksi, minkä jälkeen somaattisesti häviää jäljellä oleva normaali alleeli.

Satunnaisissa kavernooseissa voi olla muuntumia myös muissa geeneissä, mukaan lukien:

• MAP3K3 (noin 40 %:ssa satunnaistapauksista)
• RASA1
• EPHB4
• PIK3CA (noin 40 %:ssa satunnaistapauksista)

Säteilylle altistumisen aiheuttamat kavernoosit kehittyvät tyypillisesti aivoihin noin 10 vuotta kallon sädehoidon jälkeen. Näitä on raportoitu noin 8 %:lla aiemmin sädehoidon saaneista potilaista, ja riskitekijöihin kuuluvat hoito alle 10-vuotiaana sekä yli 3000 cGy:n säteilyannokset.

Rajoitetut havainnot viittaavat siihen, että säteilylle altistumisen aiheuttamilla kavernooseilla voi olla rauhallisempi (vähemmän aggressiivinen) kliininen kulku kuin muilla kavernooseilla. Nämä muodostumat saattavat edustaa kahta eri kokonaisuutta, joista osa johtuu säteilyn aiheuttamasta normaalien verisuonten fibrinoidisesta verisuonenekroosista, kun taas toisilla on tyypillisempiä histologisia piirteitä.

Oireet ja kliininen kuva

Kavernoosien oireet johtuvat tyypillisesti verenvuodosta muodostuman sisällä ja sen ympärillä sekä itse muodostuman kasvusta. Yleisimpiä oireita ovat:

• Fokaaliset kohtaukset (esiintyy noin 50 %:ssa tapauksista)
• Fokaaliset neurologiset vajaukset (esiintyy noin 25 %:ssa tapauksista)
• Päänsärky

Oireet vastaavat muodostuman sijaintia aivoissa. Satunnaisia kavernooseita löytyy:

• Aivopuoliskoista (noin 66 % tapauksista)
• Aivorungosta (noin 20 %)
• Pikkuaivoista (6 %)
• Kantamaltaista tai syvistä tumakkeista (noin 8 %)

Verrattuna valtimoihin perustuviin aivojen verenkiertohäiriöihin, kuten todellisiin arteriovenooseihin malformaatioihin tai aneurysmiin, kavernoosien aiheuttama verenvuoto on harvemmin kuolemaan johtava verenvuodon rajoitetun määrän vuoksi. Kuitenkin 20–50 % kavernooseista on oireettomia ja löydetään sattumalta muista syistä tehtyjen kuvantamistutkimusten yhteydessä, kuten päänsäryn takia.

Diagnostiikka ja kuvantaminen

Kavernoosilla on tyypillisesti tunnusomainen "popcorn"-ulkonäkö magneettikuvauksessa niiden monilokulaarisen rakenteen vuoksi, erityisesti kontrastiaineen antamisen jälkeen otetuissa kuvissa sekä T2-painotetuissa sekvensseissä. Satunnainen muoto liittyy usein kehitykselliseen laskimopoikkeavuuteen, joka on normaali laskimopoistumismalli, joka näyttää poikkeavalta.

Verenvuotoon liittyvä kavernoosi näyttää hemosideriinirenkaat (hajoavista verisoluista peräisin olevia raudan varastointikomplekseja), luoden "blooming-artefaktin" - magneettikuvauksessa näkyvän kohonneen signaalin voimakkuuden kehän, joka on erityisen näkyvä herkkyyspainotetuissa sekvensseissä.

Eri kuvantamistekniikat tarjoavat täydentävää tietoa:

• T2-painotettu magneettikuvaus näyttää enemmän anatomista yksityiskohtaa kavernoosista ja sen suhteesta viereisiin aivorakenteisiin
• Herkkyyspainotettu magneettikuvaus on herkempi pienten muodostumien havaitsemisessa, erityisesti perinnöllisissä tapauksissa
• Gadoliniumia käyttävä magneettikuvaus auttaa luonnehtimaan kavernooseihin liittyviä kehityksellisiä laskimopoikkeavuuksia

Computertomografia (CT) on yleensä vähemmän herkkä kavernoosien havaitsemisessa kuin magneettikuvaus, mutta se voi tunnistaa verenvuodon ja saattaa näyttää kalkkeutumia pitkäaikaisissa muodostumissa.

Verenvuotoriski ja muutettavat tekijät

Ei-perinnöllisten kavernoosien aiheuttaman aivojen verenvuodon riski vaihtelee merkittävästi kliinisen esiintymismuodon mukaan:

• Noin 0,1–1 % vuodessa potilaille, joilla muodostumat löydetään sattumalta
• Noin 3–10 % niille, joilla on verenvuoto
• Noin 14–56 %:n riski seuraavalle verenvuodolle ensimmäisten 1–5 vuoden aikana alkuperäisen yksittäisen verenvuodon jälkeen

Suurin riskitekijä aivojen verenvuodolle on aiempi verenvuoto. Potilailla, joilla on patogeeninen CCM3-geenimuuntuma, on korkeampi riski oireelliseen verenvuotoon ja suurempi määrä muodostumia kuin satunnaisten kavernoosien potilailla.

Kokonaisuudessaan verenvuotoaste perinnöllisten muodostumien potilailla on noin 4 % vuodessa, noin 60 % potilaista kokee oireellisen verenvuodon ja noin 32–60 %:lla on kohtauksia.

Kavernoosien potilailla ei näytä olevan lisääntynyttä verenvuotoriskiä rutiiniliikunnan, huvipuistokyytien, urheilun tai lentomatkojen aikana. Toisaalta toiminnot, jotka voivat johtaa aivotärähdykseen (kuten amerikkalainen jalkapallo tai nyrkkeily), voivat teoriassa lisätä riskiä, ja lisätoimintojen rajoitukset (kuten ajaminen tai sukeltaminen) ovat perusteltuja potilailla, joilla on kohtauksia.

Yksittäisten keskuksien tutkimukset ovat osoittaneet merkitseviä trendejä verenvuodon ja seuraavien tekijöiden välillä:

• Huonosti hallittu diabetes mellitus
• Nikotiinin käyttö
• Erittäin matalat D-vitamiinitasot

Tärkeää on, että raskaus ja antikoagulanttien rutiinikäyttö eivät näytä lisäävän kavernoosien verenvuotoriskiä.

Hoitovaihtoehdot ja lähestymistavat

Kirurginen poisto on tyypillisesti suositeltu ensisijainen hoito useimmille oireellisille kavernooseille. Ensisijaisia hoitoindikaatioita ovat oireellinen tai etenevä kasvu, verenvuoto sekä kohtaukset, jotka alkavat kavernoosin alueelta.

Hoitotulokset tapaussarjoista osoittavat:

• Kohtausten hallinta 80 %:lla potilaista poiston jälkeen
• Muodostuman uusiutuminen noin 1 %:ssa tapauksia
• Noin 4 %:n riski pitkäaikaisille neurologisille vajauksille leikkauksen vuoksi

Kavernoosien varhainen poisto, jotka liittyvät kohtauksiin, on joissakin sarjoissa korreloinut paremman pitkäaikaisen kohtausten hallinnan kanssa verrattuna myöhempään poistoon. Kavernoosit, jotka eivät ole vuotaneet verellä, ovat oireettomia tai sijaitsevat korkean kirurgisen riskin alueilla (kuten aivorunko tai talamus), vaativat yleensä yksilöllisiä riski-hyötyarviointeja ja niitä usein seurataan kirurgisen poiston sijaan.

Stereotaktinen sädehoito on myös hyödyllinen kavernoosien hoidossa, erityisesti kirurgisesti saavuttamattomissa muodostumissa. Tämä lähestymistapa osoittaa:

• Osittaisen tai täydellisen vastauksen noin 80 %:lla potilaista
• Kliinistä parantumista noin 56 %:lla potilaista

Vähän invasiivisten kirurgisten tekniikoiden, kuten laser-interstisiaalisen lämpöterapian, edistys on laajentanut hoitoon soveltuvien kavernoosien määrää mahdollisuudella parantuneisiin tuloksiin, vaikka näitä ei ole verrattu avoleikkauksiin kliinisissä tutkimuksissa.

Tulevaisuuden suunnat ja tutkimus

Tutkijat etsivät mahdollisuuksia nykyisten lääkkeiden, kuten propranololin ja statiinien, uudelleenkäyttöön kavernoosien hoidossa. Vaihe 2 -koe ja luonnollisen historian tutkimus paljastivat pienen mutta merkitsevän verenvuotoesii

1. Geneettinen seulonta ei ole useimmissa tapauksissa tarpeen potilaille, joilla on yksi kavernooma (CCM), sillä nämä ovat tyypillisesti satunnaisia. Seulonta on kuitenkin aiheellista potilaille, joilla on useita kavernoomia tai perheessä esiintyy kavernoomia tai siihen liittyviä löydöksiä.
2. Säännöllinen seuranta on suositeltavaa potilaille, joilla on esiintynyt verenvuoto, periytyviä kavernoomia (perinnöllinen CCM) tai lapsilla (pidemmän eliniän vuoksi). Seuranta toteutetaan tyypillisesti magneettikuvauksella (MRI), erityisesti uusien oireiden ilmaantuessa.
3. Aktiivisuuden muutokset tulee harkita yksilöllisten riskitekijöiden perusteella. Vaikka useimmat arkirutiinit ovat turvallisia, potilaiden tulisi välttää toimintoja, joissa on suuri aivotärähdyksen riski, ja heille saatetaan asettaa rajoituksia ajamiseen tai tiettyihin vapaa-ajan toimintoihin, mikäli heillä esiintyy kohtauksia.
4. Hoidon päätökset tulee tehdä moniammatillisen konsultaation kautta, punniten interventioon liittyviä riskejä ja hyötyjä seurantaan verrattuna, ottaen huomioon muodostuman sijainti, oireet ja potilaskohtaiset tekijät.

Lähdetiedot

Alkuperäisen artikkelin otsikko: Cavernous Malformations of the Central Nervous System

Kirjoittajat: Edward R. Smith, Allan H. Ropper

Julkaisu: The New England Journal of Medicine, 14. maaliskuuta 2024

DOI: 10.1056/NEJMra2305116

Tämä potilasyhteisölle suunnattu artikkeli perustuu vertaisarvioituun tutkimukseen, joka on alun perin julkaistu The New England Journal of Medicine -lehdessä. Se säilyttää alkuperäisen tutkimuksen keskeiset löydökset, datapisteet ja kliiniset suositukset tehden tiedon samalla helposti lähestyttäväksi potilaille ja heidän huoltajilleen.