Kroonisen aivokalvontulehduksen ymmärtäminen: Syyt, diagnostiikka ja hoito

Sisällysluettelo

• Johdanto: Mikä on krooninen aivokalvontulehdus?
• Oireet ja kliiniset ilmenemismuodot
• Differenssidiagnostiikka: Infektiöiset ja ei-infektiöiset syyt
• Diagnostinen arviointi ja tutkimukset
• Kuvantamismenetelmät tunnistamiseen
• Uudet diagnostiset tekniikat
• Kun aivokudosnäyte on tarpeen
• Empiiriset hoitomenetelmät
• Ennuste ja pitkäaikaisseuraukset
• Keskeiset päätelmät potilaille
• Lähdetiedot

Johdanto: Mikä on krooninen aivokalvontulehdus?

Krooninen aivokalvontulehdus määritellään aivoja ja selkärankaa suojaavien kalvojen (aivokalvot) pitkäaikaiseksi tulehdukseksi, joka kestää vähintään neljä viikkoa ilman parantumista. Tämä eroaa merkittävästi akuutista aivokalvontulehduksesta, joka kehittyy nopeasti ja parantuu yleensä nopeammin. Vuodesta 1987 lähtien tunnettujen syiden kirjo on laajentunut huomattavasti, mikä on tehnyt diagnostiikasta ja hoidosta yhä monimutkaisempaa terveydenhuollon ammattilaisille.

Lääketieteellinen tietämys on kehittynyt merkittävästi uusien patogeenien tunnistamisen ja kehittyneiden molekyylitutkimusten saatavuuden myötä. Seuraavan sukupolven sekvensointi mahdollistaa patogeenien tunnistamisen ilman ennakko-oletuksia siitä, mitä löytyy. Lisäksi pitkäaikaiset immuunipuutostilat ja immunosuppressiiviset hoidot ovat tehneet opportunistisista infektioista, kuten kryptokokkiaivokalvontulehduksesta, lähes yhtä yleisiä kuin bakteerinen aivokalvontulehdus Yhdysvalloissa.

Kryptokokkiaivokalvontulehdus aiheuttaa noin 3400 sairaalahoitoa vuosittain Yhdysvalloissa, kun bakteerinen aivokalvontulehdus aiheuttaa noin 3600 tapausta vuodessa. Tämä katsaus käsittelee leptomeninksien (sisemmät aivokalvokerrokset) tai pachymeninksien (ulompi kova kalvo) vaivoja, mutta ei tiloja, jotka ensisijaisesti koskevat aivokudosta itseään – nämä luokitellaan aivotulehdukseksi.

Oireet ja kliiniset ilmenemismuodot

Kroonista aivokalvontulehdusta sairastavilla potilailla on tyypillisesti jatkuvia oireita, jotka voivat vaihdella vakavuudeltaan mutta eivät parane täysin. Yleisimpiin oireisiin kuuluvat:

• Päänsärky: Yleensä jatkuvaa mutta epäspesifistä sijainniltaan, laadultaan ja kuvioltaan
• Väsymys ja väsymystila: Jatkuvaa väsymystä, joka ei parane levolla
• Mentaalitilan muutokset: Vaikeuksia ajatella selkeästi tai keskittyä
• Kuume: Usein matala-asteista mutta jatkuvaa

Asteittain paheneva päänsärky, erityisesti yhdistettynä mentaaliseen sumeuteen ja kuumeeseen, vaatii välitöntä lääkärin arviointia ja todennäköisesti lumbaalipunkiota (selkäydinnesteen näytteenotto) aivokalvontulehduksen merkkien tarkistamiseksi aivo-selkäydinnesteestä (cerebrospinalneste, CSF). Kraniaalishermostovajaustoiminta, kuten kuulon heikkeneminen tai kaksoisnäkö (diplopia), voi myös viitata krooniseen aivokalvontulehdukseen, koska nämä hermot kulkevat aivojen ympärillä olevien nestetilojen läpi.

Kognitiiviset muutokset esiintyvät noin 40 %:lla kroonista aivokalvontulehdusta sairastavista potilaista, vaikka esiintyvyys vaihtelee eri syistä riippuen. Joissakin tapauksissa kognitiivinen muutos on ainoa havaittava oire, mikä tekee kroonisesta aivokalvontulehduksesta osan nopeasti etenevän dementian differenssidiagnostiikkaa, erityisesti potilailla, joilla on immunosuppression historia.

Niskan jäykkyys (nuchaalinen jäykkyys) esiintyy harvemmin kroonisessa aivokalvontulehduksessa kuin akuutissa tai subakuutissa muodossa ja on vielä harvinaisempaa ei-infektiöisissä syissä verrattuna infektiöisiin. Esimerkiksi neurosarkoidoosin (tulehduksellinen tila) katsauksessa 83 potilaasta 65:llä oli krooninen aivokalvontulehdus, mutta yksikään ei osoittanut aivokalvoärsytystä tai niskan jäykkyyttä.

Tulehdukselliset muutokset voivat aiheuttaa hydrokefaluksen (nesteen kertyminen aivoihin) ja kohonnutta kallonsisäistä painetta, erityisesti kryptokokkiaivokalvontulehduksessa. Kohtaukset tai aivohalvauksen kaltaiset episodit voivat ilmetä infektiöisen tai tulehduksellisen aivojen valtimotulehduksen (verisuonten tulehdus) vuoksi. Tulehduksellinen prosessi voi vaikuttaa kraniaalishermoihin ja hermojuuriin, aiheuttaen kraniaalinen neuropatioita tai radikulopatiaoita (hermojuurihäiriöitä).

Differenssidiagnostiikka: Infektiöiset ja ei-infektiöiset syyt

Krooninen aivokalvontulehdus luokitellaan laajalti joko infektiöiseksi tai ei-infektiöiseksi. Asuinseudun maantieteellinen alue, matkailuhistoria, immuunitaso ja taustasairaudet tarjoavat ratkaisevia vihjeitä diagnoosia varten. Systemaattinen keuhkojen, ihon, maksan, pernan, nivelten, silmien ja imusolmukkeiden tutkimus voi paljastaa tietoa tulehduksellisista ja granulomatoosisista sairauksista, jotka usein aiheuttavat kroonisen aivokalvontulehduksen.

Esimerkiksi uveiitti (silmän tulehdus) viittaa sarkoidoosiin, lymfoomaan, Behçetin tautiin tai harvinaisiin "uveomeningeaalisiin oireyhtymiin". Niveltulehdus ja sarkoidoosi voivat aiheuttaa tulehduksellisia reaktioita aivokalvoissa, mutta myös lisätä alttiutta opportunistisille infektioille. Hermoston kasvaimet tai cystit voivat aiheuttaa kemiallisen aivokalvontulehduksen vuotamalla sisältöään cerebrospinalnesteeseen, kuten tapahtuu dermoidicystien tai kraniofaryngioomien kohdalla.

Parameningeaaliset infektiot ja tulehdukselliset reaktiot eri lähteistä aiheuttavat steriilin tulehduksellisen vasteen cerebrospinalnesteessä, joka näyttäytyy kroonisena aivokalvontulehduksena. Monet aiemmin idiopaattisina pachymeninkiitiksi pidetyt tapaukset ymmärretään nyt johtuvan IgG4-taudista tai nivelreumasta, joka koskee aivokalvoja.

Infektiöiset syyt vaihtelevat maantieteellisen alueen mukaan. Alueilla, joilla tuberkuloosi on endeemistä, empiirinen tuberkuloosihoidon aloittaminen usein ennen kuin diagnostinen arviointi on valmis. Kokkidioidoomikoosi on endeemistä Yhdysvaltojen lounaisosassa, kun taas histoplasmoosi ja blastomykoosi ovat endeemisiä Ylä-Midwestissä sekä Ohio- ja Mississippi-jokilaaksoissa.

Tyynenmeren rannikolla esiintynyt Cryptococcus gattii voi aiheuttaa kroonisen aivokalvontulehduksen ei-immunosuppressoituneilla potilailla. Yhdysvaltojen koillisosassa ja Ylä-Midwestissä Lymen tauti on diagnostinen harkinta. Kryptokokkiaivokalvontulehdus on tällä hetkellä yleisin syy immunokompromisoituneilla henkilöillä ja HIV-infektion sairastavilla.

Agammaglobulinemiaa sairastavat potilaat ja B-soluja vähentävää immunoterapiaa saavat potilaat ovat alttiita krooniselle enterovirusaivokalvontulehdukselle. Epiduraalipistettä varten käytetyt saastuneet glukokortikoidit aiheuttivat kroonisen sieniaivokalvontulehduksen puhkeamisen vuonna 2012 Yhdysvalloissa. Potilailla, joilla on neurokirurginen historia, ventriculoperitoneaalisii

Kroonisen aivokalvontulehduksen (meningiitin) diagnostiikassa aivo-selkäydinnesteen (ASN) β-D-glukaanitesti voi auttaa tunnistamaan sieni-infektioita, kuten Candida- tai Exserohilum-infektioita potilailla, joilla viljelyt tai spesifiset antigeenitestit ovat negatiivisia. Aspergillus-meningiitissä ASN:n galaktomannaani-testitulokset ovat olleet positiivisia joissakin tapauksissa. Tilanteissa, joissa antibioottipäätöksiin vaikuttavat testitulokset, jotkin laboratoriot suorittavat PCR-menetelmällä bakteerien 16S ribosomaalisen RNA-geenin tunnistamisen.

Kytkennäisselkäydinnesteen (ASN) suurten näytteiden (yli 10 ml) syytologinen tutkimus on yleensä riittävä neuroleptisen meningiitin havaitsemiseksi. Mahdollisten opportunististen patogeenien tunnistamisen yhteydessä HIV-tilan ja immuunijärjestelmän kattava arviointi voi olla tarpeen. Soluvälitteisen immuniteetin vajaatoiminta ja immunoglobuliinien puutos liittyvät infektioiden aiheuttamaan krooniseen aivokalvontulehdukseen.

Uudet diagnostiset tekniikat

Monet Yhdysvaltojen laboratoriot käyttävät kaupallisesti saatavilla olevia moniorganismi-PCR-testejä ASN:n tutkimiseen akuutin aivokalvontulehduksesta ja aivotulehduksen (enkefaliitin) diagnosoinnissa. Nämä menetelmät katsotaan kuitenkin vähemmän hyödyllisiksi kroonisen aivokalvontulehduksen tutkimuksessa, lukuun ottamatta kroonista enterovirusmeningoencefalittiä, jonka tunnistaminen on vaikeaa ilman tätä testiä.

Vaikka nämä ASN-paneelit testaavat kryptokokkia, niiden herkkyys on vain 52 % verrattuna 90–95 %:n herkkyyteen erillisissä kryptokokki-antigeenitesteissä. Uudemmat metagenomiset tai seuraavan sukupolven sekvensointimenetelmät (next-generation sequencing, NGS) eivät rajoitu tiettyihin organismeihin, vaan tarjoavat sekvenssitietoa kaikista ASN:ssä olevista bakteerien, sienten tai virusten nukleiinihapoista.

Seuraavan sukupolven sekvensoinnin (NGS) herkkyys ja spesifisyys kroonisen aivokalvontulehduksen arvioinnissa on edelleen määritettävänä. Seitsemän potilaan tutkimuksessa, joilla oli hankala krooninen aivokalvontulehdus, tunnistettiin erilaisia patogeenejä, mutta laajempiin väestöryhmiin liittyviä johtopäätöksiä diagnostisesta herkkyydestä ei voida tehdä.

Metagenomisen sekvensoinnin tutkimus 53 Mayo Clinicin potilaan ASN-näytteissä, joilla oli diagnostiikkaan liittyviä epävarmuuksia, ja 27 ulkopuolisesta lähteestä peräisin olevassa näytteessä kahden vuoden ajalta osoitti vain 15 %:n diagnoosien havaitsemisasteen, ja yli puolet havaituista infektioista arvioitiin sopimattomiksi kliinisen kuvan kanssa. Tämä tekniikka vaatii monimutkaisia laskentakykyjä, ja vaikka se on kallista, se on mahdollisesti halvempaa kuin kuvantaminen ja aivobiopsia.

Vaikka esteet seuraavan sukupolven sekvensoinnin (NGS) käytölle eivät ole ylittämättömiä, sitä ei voida vielä suositella säännölliseen alkuperäiseen käyttöön kroonisen aivokalvontulehduksen arvioinnissa. Teknologian kehittyessä nämä menetelmät voivat paljastaa lisää infektioita aiheuttavia aivokalvontulehduksia. Uudet hermoantigeeneja vastaan kohdistuvat autovasta-aineet voivat viitata autoimmuunisairauksiin, kuten on tapahtunut meningoencefalitiissa ja gliaalisäikeistä happoproteiinia (GFAP) vastaan kohdistuvassa astrosytopatiassa.

Kun aivobiopsia on tarpeen

Potilailla, joilla on krooninen aivokalvontulehdus, etenevä neurologinen heikkeneminen ja epämääräiset systeemiset sekä ASN-arvioinnit, aivojen ja aivokalvojen biopsiaa voidaan harkita diagnoosin vahvistamiseksi. Biopsian tuotosta koskevia tietoja kroonisen aivokalvontulehduksen potilaista on vähän.

Vuoden 1994 retrospektiivisessa yksittäiskeskustutkimuksessa 37 laajasti arvioidulla potilaalla (joista puolella oli leptomeningeaan liittyviä poikkeavuuksia magneettikuvauksessa) havaittiin, että ei-vahvistavista aivo- tai aivokalvoalueista otetut biopsianäytteet antoivat diagnoosin vain 9 %:lle potilaista. Diagnoosi saatiin kuitenkin 80 %:lle potilaista, joilta otettiin näyte vahvistavalta alueelta. Toinen biopsia antoi diagnoosin kolmessa neljästä tapauksesta.

Jopa ei-diagnostisissa tapauksissa yleiset patologiset muutokset voivat ohjata empiiristä hoitoa. Granulomatoosiset piirteet eikä vaskuliittipoikkeavuudet saattavat viitata neurosarkoidoosin hoidon kokeiluun. Nekrosoituva granuloma voi johtaa tuberkuloosin tai sieni-infektion hoidon kokeiluun kliinisen tilanteen mukaan. Krooninen aivokalvontulehdus jää diagnosoimatta huolimatta perusteellisista tutkimuksista suurella mutta epävarmalla osalla potilaista.

Empiiriset hoitomenetelmät

Jos diagnoosia ei vahvisteta ei-invasiivisten tutkimusten jälkeen tai jopa aivobiopsian jälkeen, empiiriseksi hoidoksi valitaan yleensä tuberkuloosihoito, sieni-infektioiden hoito tai glukokortikoidit. Empiiristä antibioottihoidoa ei suositella, ellei altistumishistoria tai muut tiedot viittaa siihen, että vastaava organismi on läsnä.

Tuberkuloosin esiintyvyysalueilla empiirinen tuberkuloosihoito on perusteltua, jos kryptokokkiaivokalvontulehdus on suljettu pois. Sitä ei kuitenkaan suositella empiirisenä hoidona kaikissa tapauksissa – toisinaan glukokortikoidien kokeilu aloitetaan, kun neurosarkoidoosin epäily on vahvempi kuin tuberkuloosin.

Samanaikainen glukokortikoidihoito suositellaan tuberkuloosiaivokalvontulehduksessa joissakin tapauksissa, mutta jos tuberkuloosia ei voida tunnistaa, glukokortikoidit voivat olla haitallisia, koska ne hämärtävät ASN:n soluvasteiden vähenemisen empiiriseen tuberkuloosihoitoon. Alueilla, joilla tuberkuloosi on harvinaista, pelkkä glukokortikoidihoito seuranta-arvioinnein ja kuvantamisella 4–8 viikon kuluttua on perusteltua kroonisen aivokalvontulehduksen tapauksissa, joissa diagnoosia ei voida vahvistaa huolimatta laajasta arvioinnista.

Ennuste ja pitkän aikavälin tulokset

Yleistä ennustetta ei voida antaa kroonisen aivokalvontulehduksen aiheuttavien sairauksien moninaisuuden vuoksi. Tulevaisuudessa parantuneet ja laajemmin saatavilla olevat PCR-testit (kuten tuberkuloosille) ja seuraavan sukupolven sekvensointi (NGS) voivat paljastaa lisää infektioita aiheuttavia aivokalvontulehduksia.

Harjat tutkimukset ovat seuranneet potilaita pitkittäisesti arvioidakseen kroonisen aivokalvontulehduksen lopputuloksia. Vuoden 1994 tutkimus (ennen PCR:ää ja seuraavan sukupolven sekvensointia) seurasi 49 potilasta, joilla oli diagnosoimaton krooninen aivokalvontulehdus, keskimäärin 50 kuukauden ajan. Diagnoosi vahvistettiin lopulta 10 potilaalla (8:lla oli neuroleptinen aivokalvontulehdus, 2:lla histoplasmaaivokalvontulehdus), ja 33:lla jäljellä olevista 39 potilaasta oli hyvät lopputulokset huolimatta pitkittyneestä sairaudesta. Kaksi potilasta kuoli ilman diagnoosia.

Empiirinen tuberkuloosihoito, joka annettiin lähinnä Yhdysvaltojen yläkeskilän osavaltioiden potilaille, ei vaikuttaneet sairauden kulkuun. Vaikutelma oli, että glukokortikoidihoito lievitti oireita, mikä korostaa tämän sairauden hoidon päätöksenteon monimutkaisuutta.

Keskeiset johtopäätökset potilaille

Krooninen aivokalvontulehdus on haastava diagnostiinen kokonaisuus, joka eroaa akuutista aivokalvontulehduksesta syissä, diagnostisessa prosessissa ja hoitomenetelmissä. Sairaus liittyy lukuisiin mahdollisiin taustalla oleviin infektioihin ja ei-infektiisiin tulehduksellisiin sairauksiin, jotka vaativat ahkeraa ja sinnikästä seurantaa.

Potilaiden tulisi ymmärtää, että diagnoosi vaatii usein useita testejä ja toimenpiteitä, mukaan lukien toistuvia selkäydinnestenottoja, edistynyttä kuvantamista ja joskus jopa aivobiopsiaa. Hoito on räätälöitävä erityisen syyn mukaan, kun se on tunnistettu, ja empiirinen hoito voi olla tarpeen, kun syitä ei voida määrittää huolimatta laajasta testauksesta.

Uudemmista diagnostisista tekniikoista, kuten seuraavan sukupolven sekvensoinnista (NGS), tulee hienostuneempia ja saavutettavampia, diagnoosiasteet voivat parantua. Potilaiden, joilla on pysyviä päänsärkyjä, kognitiivisia muutoksia tai muita neurologisia oireita yli neljän viikon ajan, tulisi hakeutua perusteelliseen neurologiseen arviointiin sulkeakseen pois tämän vakavan sairauden.

Lähdetiedot

Alkuperäisen artikkelin otsikko: Krooninen aivokalvontulehdus
Tekijät: Allen J. Aksamit, M.D.
Julkaisu: The New England Journal of Medicine, 2. syyskuuta 2021
DOI: 10.1056/NEJMra2032996

Tämä potilasyhteisölle suunnattu artikkeli perustuu The New England Journal of Medicinen vertaisarvioituun tutkimukseen ja on kehitetty auttamaan potilaita ymmärtämään monimutkaista lääketieteellistä tietoa kroonisesta aivokalvontulehduksesta. Ota aina yhteyttä terveydenhuollon ammattilaisiin henkilökohtaista lääketieteellistä neuvontaa varten.