Kohdun limakkalasyövän ymmärtäminen: riskitekijät, hoidot ja uudet tutkimukset

Sisällysluettelo

• Johdanto: Miksi kohdun limakkalasyöpä on tärkeä
• Epidemiologia ja riskitekijät
• Ennaltaehkäisy ja varhaisdiagnostiikka
• Rotuerot kohdun limakkalasyövän hoidossa
• Kohdun limakkalasyövän tyypit
• Molekulaarinen luokittelu ja testaus
• Kirurginen hoito ja levinneisyyden määritys
• Mitä tämä tarkoittaa potilaille
• Nykyisen tiedon rajoitukset
• Potilassuositukset
• Lähdetiedot

Johdanto: Miksi kohdun limakkalasyöpä on tärkeä

Kohdun limakkalasyöpä, joka kehittyy kohdun limakkalassa, on kasvava terveyshuoli Yhdysvalloissa. Toisin kuin useimmat muut syövät, sen ilmaantuvuus ja kuolleisuus ovat nousussa. Tämä kasvu liittyy läheisesti lihavuusepidemiaan, sillä ylipaino on yksi merkittävimmistä sairauden riskitekijöistä.

Viime vuosina hoitomenetelmät ovat kehittyneet huomattavasti. Kirurgit käyttävät nykyään kehittyneitä tekniikoita, kuten sentteli-imusolmukekartoitusta yhdistettynä vähäinvasiiviseen kohdun, munanjohtimien ja munasarjojen poistoon. Cancer Genome Atlas (TCGA) -hankkeen mullistava tutkimus on paljastanut kohdun limakkalasyövän biologisen monimutkaisuuden, mikä on johtanut henkilökohtaisempiin hoitovaihtoehtoihin.

Näistä edistysaskeleista huolimatta huolestuttavat erot pysyvät. Mustaihoisilla naisilla on suhteettoman usein aggressiivisia kohdun limakkalasyöpäalatyyptejä ja heikommat hoidon tulokset, vaikka diagnoosi asetettaisiin samassa vaiheessa. Lihavuuden lisääntyessä tarvitaan kiireellisesti uusia ennaltaehkäisy- ja hoitostrategioita tämän kasvavan terveyshaasteen ratkaisemiseksi.

Epidemiologia ja riskitekijät

Kohdun limakkalasyöpä liittyy vahvasti useisiin muokattaviin riskitekijöihin. Lihavuus ja metaboliseen oireyhtymään liittyvät tilat, kuten diabetes ja polykystinen ovaario-oireyhtymä (PCOS), lisäävät merkittävästi sairauden riskiä. Lisäksi estrogeenialtistukseen liittyvät tekijät – kuten estrogeeniä erittävät kasvaimet ja pelkkään estrogeeniin perustuva hormonihoito – altistavat naisia syövän kehittymiselle.

Erityisten riskien nousu on kvantifioitu laajan tutkimuksen kautta:

• Tamoksifenin käyttö noin kaksinkertaistaa sekä endometrioidisen että ei-endometrioidisen kohdun limakkalasyövän riskin
• Yli 5 vuoden tamoksifenin käyttö nostaa riskiä jopa nelinkertaiseksi
• Normaalin painoindeksin (BMI) omaavilla naisilla on 3 %:n eliniän riski sairastua kohdun limakkalasyöpään
• Jokainen 5 yksikön nousu BMI:ssä lisää riskiä yli 50 %

Suojaavia tekijöitä ovat lasten saanti (pariteetti) – lasten määrä ja kohdun limakkalasyövän riski ovat käänteisessä suhteessa. E-pillerien käyttö vähentää riskiä 30–40 %, ja pidempi käyttö tarjoaa lisääntynyttä suojaa, joka voi jatkua vuosikymmeniä käytön lopettamisen jälkeen.

Keskimääräinen diagnoosi-ikä on 63 vuotta, mutta seurantatiedot osoittavat jatkuvan nousun alle 50-vuotiailla naisilla. Tämä kehityssuunta on erityisen huolestuttava, sillä nuoret lihavat naiset, joille on diagnosoitu kohdun limakkalasyöpä, usein haluavat säilyttää hedelmällisyytensä, mikä luo monimutkaisia hoitopäätöksiä.

Ennaltaehkäisy ja varhaisdiagnostiikka

Nuorille lihaville naisille, joille on diagnosoitu varhainen kohdun limakkalasyöpä tai sen esiaste (kompleksi epätyypillinen hyperplasia tai CAH), on olemassa konservatiivisia hoitovaihtoehtoja välittömän kohdunpoiston sijaan. Monet näistä naisista kärsivät anovulaatiosta (ovulaation puuttumisesta), joka aiheuttaa limakkalaliiallisuutta ylimääräisen estrogeenin vaikutuksesta ilman suojaavaa progesteronia.

Hoitovaihtoehtoihin kuuluvat suun kautta annettava progestiinihoito tai progestiinia sisältävät kierukat (IUD). Tutkimus osoittaa vaihtelevia onnistumisasteita:

• Suun kautta annettava progestiini: 65,8 % täydellinen vaste CAH:ssa ja 48,2 % kohdun limakkalasyövässä
• Uusiutmisasteet: 23,2 % CAH:lle ja 35,4 % kohdun limakkalasyövässä suun kautta annetun progestiinin jälkeen
• Progestiinia sisältävät kierukat: 91 % täydellinen vaste CAH:ssa ja 54 % kohdun limakkalasyövässä 12 kuukaudessa

Naiset, joilla on korkeamman asteen kasvaimia tai kasvaimia, jotka tunkeutuvat kohdun lihasseinään (myometrium), eivät ole konservatiivisen hoidon ehdokkaita ja vaativat kohdunpoiston vakiintuneena hoitona.

Geneettiset tekijät vaikuttavat myös. Lynch-oireyhtymää sairastavilla naisilla (MLH1-, MSH2-, MSH6- tai PMS2-geenien mutaatiot) on 40–60 %:n eliniän riski sairastua kohdun limakkalasyöpään, tyypillisesti nuorempana (mediaani-ikä 48 vuotta) verrattuna yleisväestön 63 vuoteen. Lynch-oireyhtymä vastaa noin 3 % kaikista kohdun limakkalasyövistä ja 9 % tapauksista alle 50-vuotiailla naisilla.

Rotuerot kohdun limakkalasyövän hoidossa

Kohdun limakkalasyövän hoidon tuloksissa on ilmaantunut huolestuttavia rotueroja. Vaikka esiintyvyys kasvaa kaikilla naisilla, mustaihoisilla naisilla nousu on jyrkin. Seurantatiedot vuosilta 1990–2017 osoittavat:

• Valkoiset naiset: 0,3 % vuotuinen nousu ilmaantuvuudessa (P<0,05)
• Mustat naiset: 2,3 % vuotuinen nousu ilmaantuvuudessa (P<0,05)
• Kaikki naiset yhteensä: 0,5 % vuotuinen nousu (P<0,05)

Nämä erot korostuvat entisestään, kun huomioidaan, että mustaihoisilla naisilla on korkeammat kohdunpoistoasteet. Kun otetaan huomioon kohdunpoiston yleisyys, kohdun limakkalasyövän ilmaantuvuuden suhteeton nousu mustaihoisilla naisilla tulee vielä selkeämmäksi.

Erityisen huolestuttavaa on aggressiivisten ei-endometrioidisten kasvainten korkeampi esiintyvyys mustaihoisilla naisilla. Väestötutkimukset osoittavat, että alle 50-vuotiaat mustat naiset saapuvat hoitoon todennäköisemmin korkeamman asteen, ei-endometrioidisilla kasvaimilla myöhemmissä vaiheissa verrattuna samanikäisiin valkoisiin naisiin. Jopa vaiheen ja kasvainominaisuuksien huomioon ottamisen jälkeen nuorella mustaihoisilla naisilla, joilla on varhaisvaiheen kasvaimia, oli 24 % korkeampi kuolleisuus verrattuna valkoisiin vastineisiinsa.

Näiden erojen syyt ovat monitekijäisiä, mahdollisesti sisältäen biologisia eroja, pääsyn asianmukaiseen hoitoon ja systemaattisia terveydenhuollon epätasa-arvoja. Kiireellistä huomiota tarvitaan näiden huolestuttavien erojen ymmärtämiseksi ja ratkaisemiseksi.

Kohdun limakkalasyövän tyypit

Kohdun limakkalasyövät luokitellaan laajasti kahteen päätyyppiin erilaisin ominaisuuksin ja lopputuloksin. Endometrioidiset karsinoomat muodostavat noin 80 % tapauksista ja kehittyvät tyypillisesti kompleksisesta epätyypillisestä hyperplasiasta (CAH) epiteelin atypialla. Nämä kasvaimet ovat usein hormonaalisesti ajettuja ja liittyvät ylimääräiseen estrogeeniin lihavuudesta, pelkästään estrogeeniin perustuvasta hormonihoidosta tai estrogeeniä tuottavista kasvaimista.

Ei-endometrioidiset kasvaimet muodostavat noin 20 % tapauksista ja sisältävät kolme pääalatyyppiä:

• Kohdun seroosi karsinooma (yleisin ei-endometrioidinen tyyppi)
• Kirkassolusyöpä
• Karsinosarkooma (pahanlaatuiset sekoitetut müllerin kasvaimet)

Näillä aggressiivisilla kasvaimilla on hormoni-riippumattomat kehitysmallit eikä tunnettuja esiasteita. Ne esiintyvät tyypillisesti vanhemmilla vaihdevuosiin päässeillä naisilla ja niillä on huonompi ennuste. Kohdun seroosi karsinooma leviää kohdun ulkopuolelle jopa 37 %:lla potilaista ilman todisteita tunkeutumisesta kohdun seinämään.

Endometrioidiset kasvaimet luokitellaan Kansainvälisen naistentautien ja synnytyksen liiton (FIGO) järjestelmällä:

1. Arvo 1: alle 6 % kiinteää kasvainkomponenttia
2. Arvo 2: 6–50 % kiinteää kasvainkomponenttia
3. Arvo 3: yli 50 % kiinteää kasvainkomponenttia

Arvot 1 ja 2 katsotaan matala-asteisiksi, joilla on yleensä hyvä ennuste, kun taas arvo 3 kasvaimilla on keskitasoiset tai huonot lopputulokset. Ennuste on tyypillisesti huonoin karsinosarkooman kanssa, seuraavina kirkassolusyöpä ja seroosi karsinooma.

Molekulaarinen luokittelu ja testaus

Cancer Genome Atlas (TCGA) -hanke on mullistanut ymmärryksemme kohdun limakkalasyövän biologiasta analysoimalla kattavasti syöpägenomeja. Tämä tutkimus tunnisti neljä erillistä molekulaarista alaryhmää erilaisin kliinisin käyttäytymisin ja hoitovastein:

1. Ultramutoitunut ryhmä: Ominaispiirteenä POLE-mutaatiot, korkein mutaatioluku ja merkittävästi pidempi eloonjääminen
2. Hypermutoitunut ryhmä: Ensisijaisesti endometrioidisia karsinoomia, joilla on korkea mikrosatelliitti-epästabiilisuus (MSI) ja korkeat mutaatioprosentit
3. Kopiolukumäärältään matala ryhmä: Suurin luokka, pääasiassa mikrosatelliitti-stabiileja endometrioidisia karsinoomia
4. Kopiolukumäärältään korkea ryhmä: Ominaispiirteenä TP53-mutaatiot, matalat mutaatioprosentit ja useat kopiolukumuutokset (pääasiassa seroosi karsinoomat)

Tämä molekulaarinen luokittelu kumoaa aiemman oletuksen, että kaikilla nuorilla lihavilla naisilla on hormonaalisesti ajettua sairautta hyvällä ennusteella. Joillakin potilailla on endometrioidisia syöpiä, joita ajavat WNT-β-kateniinisignaalireitin aktivaatiot hormonien sijaan.

Erityisillä geneettisillä muutoksilla on ennusteellista merkitystä:

• TP53-mutaatiot: Liittyvät huonompaan eloonjäämiseen, erityisesti arvo 3 kasvaimissa
• CTNNB1-mutaatiot: Liittyvät huonompiin lopputuloksiin endometrioidisissa kasvaimissa
• POLE-mutaatiot: Liittyvät pitkittyneeseen eloonjäämiseen
• Epäsovituskorjausvajaus: Vaikuttaa ennusteeseen ja hoitovaihtoehtoihin

Molekulaarisella testauksella on tärkeitä kliinisiä vaikutuksia, erityisesti Lynch-oireyhtymää sairastavien potilaiden tunnistamiseksi, joilla on lisääntynyt paksusuolen syövän riski ja perheenjäsenet, jotka voivat hyötyä ennakoivasta geneettisestä testauksesta ja tehostetusta seulonnasta.

Kirurginen hoito ja levinneisyyden määritys

Kirurgia pysyy kohdun limakkalasyövän alkuperäisen hoidon kulmakivenä. Nykyiset vakiintuneet lähestymistavat sisältävät laparoskooppisen tai robottiavusteisen kohdun, kaulan, munanjohtimien ja munasarjojen poiston yhdistettynä sentteli-imusolmukearviointiin. Tämä edustaa merkittävää edistysaskelta aiemmista kirurgisista käytännöistä.

Kaksi satunnaistettua tutkimusta osoitti, että vähäinvasiivinen kirurgia tarjoaa tärkeitä etuja verrattuna perinteiseen avovatsakirurgiaan:

• Merkittävästi alhaisemmat leikkausjälkeisten komplikaatioiden prosentit
• Parannettu lyhyen aikavälin elämänlaatu
• Vastaavat pitkän aikavälin eloonjäämisluvut

Imusolmukearvion kehitys edustaa toista suurta edistysaskelta. Aiemmin vakiintunut lymfadenektomia (lantion ja paraaortaalisolmun poisto) aiheutti lymfoedemaa yli 30 %:lla potilaista yhdessä lisääntyneen kirurgisen ajan ja verenmenetyksen kanssa. Nykyinen sentteli-solmukelähestymistapa sisältää:

1. Indosyaniinivihreän väriaineen ruiskuttaminen kohdunkaulaan
2. Molempipuolisten sentteli-imusolmukkeiden tunnistaminen ja poisto
3. Suorittaminen puolikohtaista lymfadenektomiaa, jos sentteli-solmuketta ei tunnisteta
4. Sentteli-solmukkeiden patologinen ultra-stadion määritys

Tämä lähestymistapa on osoittautunut erittäin tarkaksi kliinisissä tutkimuksissa. Monikeskuksellinen prospektiivinen tutkimus osoitti 86 %:n onnistuneen kartoituksen vähintään yhdestä sentteli-solmukkeesta vain 2,8 %:n väärien negatiivisten tulosten prosentilla. Jopa korkeamman riskin potilailla (arvo 3 kasvaimet tai seroosi histologia) onnistumisprosentit saavuttivat 89 % 4,3 %:n väärien negatiivisten tulosten prosentilla.

Leikkauksen jälkeen kohdun limakkalasyöpä stadioituaan FIGO-järjestelmällä poistettujen kudosten patologisen arvion perusteella, määrittäen sairauden leviämisen laajuuden ja ohjaen lisähoitopäätöksiä.

Mitä tämä tarkoittaa potilaille

Tällä tutkimuksella on merkittäviä vaikutuksia kohdun limakkalasyövän ehkäisyyn, varhaistunnistukseen ja hoitoon. Vahva yhteys lihavuuteen (57 % tapauksista) korostaa painonhallinnan tärkeyttä ennaltaehkäisevänä strategiana. Naisten tulisi tietää, että jokainen 5 yksikön painoindeksin nousu lisää kohdun limakkalasyövän riskiä yli 50 %.

Varhaisvaiheen sairauteen diagnosoiduille lisääntymisikäisille naisille, jotka haluavat säilyttää hedelmällisyytensä, progestiiniin perustuvat hoidot tarjoavat toimivia vaihtoehtoja välittömälle kohdunpoistolle. 54–91 %:n onnistumisaste hoitomenetelmästä ja diagnoosista (CAH vs. syöpä) riippuen tarjoaa realistiset odotukset konservatiiviselle hoidolle.

Molekyyliluokitusjärjestelmä mahdollistaa henkilökohtaisemmat hoitomenetelmät, erityisesti toistuvaan sairauteen. Mismatch-korjauksen puutteesta kärsivät potilaat voivat olla immuunivälittäjäesteen estäjien käyttökelpoisia, kun taas tietyistä geneettisistä mutaatioista kärsivät saattavat hyötyä kohdennetuista hoidoista.

Mustaihoisten naisten ja heidän terveydenhuollon ammattilaistensa tulisi olla erityisen valppaita kohdun limakkalasyövän oireisiin, koska ilmaantuvuus- ja kuolleisuusluvut ovat kasvaneet kohtuuttomasti tässä väestöryhmässä. Varhainen tunnistus ja asianmukainen hoito ovat ratkaisevan tärkeitä eroavaisuuksien kohdentamiseksi.

Nykyisen tiedon rajoitukset

Vaikka kohdun limakkalasyövän ymmärtämisessä on tehty merkittävää edistystä, tärkeitä tietoaukkoja on edelleen. Rotueroavaisuuksien taustalla olevia syitä, erityisesti sitä, miksi mustaihoiset naiset kehittävät aggressiivisempia ei-endometrioidisia kasvaimia, ei täysin ymmärretä. Suurempia tutkimuksia tarvitaan biologisten eroavaisuuksien tarkastelemiseksi rodun ja sosioekonomisten tekijöiden mukaan.

Molekyyliluokituksen siirtäminen rutiinikliiniseen käytäntöön on jäänyt tutkimustulosten jälkeen. Vaikka TCGA (The Cancer Genome Atlas) tunnisti neljä erillistä molekyyliryhmää, kattavan genomianalyysin toteuttaminen jokapäiväisessä potilashoidossa on edelleen haastavaa kustannusten ja monimutkaisuuden vuoksi.

Yksinkertaistettuja biomarkkeritestausmenetelmiä arvioidaan kliinisissä tutkimuksissa, kuten eurooppalaisessa PORTEC-4a-tutkimuksessa, joka arvioi molekyyliriskiprofilointia adjuvanthoitojen ohjaamiseksi. Nämä menetelmät eivät kuitenkaan vielä ole vakiokäytäntöä useimmissa kliinisissä ympäristöissä.

Lisää tutkimusta tarvitaan tiettyjen kohdun limakkalasyöpäalatyypien, erityisesti kirkassolukarsinooman, molekyylimuutosten ymmärtämiseksi, joka vaikuttaa olevan genomisesti heterogeeninen osajoukoiltaan muistuttaen sekä endometrioidi- että seerumikarsinoomaa.

Potilassuositukset

Tämän kattavan tutkimuksen perusteella potilaiden tulisi harkita seuraavia suosituksia:

1. Painonhallinta: Ylläpidä terveellistä painoindeksiä, koska lihavuus on vahvin muokattavissa oleva riskitekijä kohdun limakkalasyövässä
2. Säännölliset terveystarkastukset: Ole tietoinen oireista, mukaan lukien epänormaali verenvuoto, ja keskustele huolenaiheista välittömästi terveydenhuollon ammattilaisen kanssa
3. Geneettinen neuvonta: Harkitse geneettistä testaamista, jos sinulla on henkilökohtaista tai perhehistoriaa kohdun limakkalasyövästä tai paksusuolen syövästä, erityisesti jos diagnosoitiin ennen 50 vuoden ikää
4. Hoitokeskustelut: Lisääntymisikäisille naisille, jotka haluavat säilyttää hedelmällisyytensä, keskustelkaa konservatiivisista hoitovaihtoehdoista gynekologisen onkologin kanssa
5. Toiset mielipiteet: Hakeutuu hoitoon asiantuntijoiden luo, joilla on kokemusta sentteli-imusolmukkeen kartoituksesta ja vähäinvasiivisista kirurgisista tekniikoista
6. Edunvalvonta: Ole proaktiivinen keskustellessasi rotueroavaisuuksista hoidossa terveydenhuollon tiimisi kanssa, jos kuulut vähemmistöryhmään
7. Molekyylitestaus: Kysy kasvaimen molekyyliprofiloinnista, erityisesti toistuvan tai edenneen sairauden yhteydessä, kohdennettujen hoitovaihtoehtojen tunnistamiseksi

Potilaiden tulisi myös olla tietoisia siitä, että ehkäisypillerien käyttö tarjoaa merkittävää suojaa kohdun limakkalasyöpää vastaan (30–40 % riskin vähenemys), ja pidempi käyttö tarjoaa suuremman suojan, joka säilyy vuosia käytön lopettamisen jälkeen.

Lähdetiedot

Alkuperäisen artikkelin otsikko: Endometrial Cancer
Tekijät: Karen H. Lu, M.D., and Russell R. Broaddus, M.D., Ph.D.
Julkaisu: The New England Journal of Medicine
Päivämäärä: 19. marraskuuta 2020
Nide ja numero: 383;21
Sivut: 2053–2064
DOI: 10.1056/NEJMra1514010

Tämä potilasystävällinen artikkeli perustuu vertaisarvioituun tutkimukseen, joka on alun perin julkaistu The New England Journal of Medicinessä. Se säilyttää kaikki merkittävät löydökset, tilastot ja kliinisen tiedon alkuperäisestä tieteellisestä katsauksesta samalla, kun sisältö on helposti lähestyttävissä koulutetuille potilaille.