Hemofagosytoivan lymfohistiocytosisin (HLH) ymmärtäminen: hengenvaarallinen tulehdustila

Sisällysluettelo

• Mikä on HLH ja miksi se on tärkeää
• HLH:n muodot: perinnölliset vs. hankitut muodot
• Kuinka yleinen HLH on?
• Oireet ja kliiniset piirteet
• Taustalla olevat syyt ja mekanismit
• Kuinka HLH diagnosoidaan
• Hoitomenetelmät
• Keskeiset potilaskohtaiset opit
• Lähdetiedot

Mikä on HLH ja miksi se on tärkeää

Hemofagosytoiva lymfohistiocytosis (HLH) on vakava, hengenvaarallinen oireyhtymä, jolle on tyypillistä hallitsematon tulehdusreaktio. Tila johtaa usein monielinsairauteen ja kuolemaan, jos sitä ei hoideta välittömästi ja asianmukaisesti. HLH ilmentää immuunijärjestelmän säätelymekanismien pettämistä, jolloin tulehdus jatkuu hallitsemattomana ilman normaaleja sammutusmekanismeja.

Biologisesta näkökulmasta HLH on antanut tutkijoille ratkaisevia tietoja immuunijärjestelmän toiminnasta ja riittämättömän immuunisäätelyn vaarallisista seurauksista. Kliinisesti HLH on usein hoidettavissa, mutta se jää maailmanlaajuisesti alidiagnosoiduksi, mikä johtaa moniin tarpeettomiin kuolemiin, joita voitaisiin mahdollisesti estää aiemmalla tunnistamisella ja toimenpiteillä.

Tila vaikuttaa potilaisiin useilla lääketieteen erikoisaloilla, kuten hematologiassa, onkologiassa, infektiotaudeissa, pediatriassa, reumatologiassa, tehohoidossa, neurologiassa, gastroenterologiassa, genetiikassa ja immunologiassa. Tämä laaja vaikutus tarkoittaa, että terveydenhuollon ammattilaisten tietoisuus näillä aloilla on välttämätöntä ajankohtaisen diagnosoinnin ja hoidon kannalta.

HLH:n muodot: perinnölliset vs. hankitut muodot

HLH jaetaan kahteen pääluokkaan, joilla on erilaiset piirteet ja tyypilliset potilasryhmät:

• Primääri HLH (perinnöllinen/Mendelin muoto): Tämä perinnöllinen muoto koskee tyypillisesti lapsia, enimmäkseen pikkulapsia, ja sen aiheuttavat tietyt geneettiset viat, jotka heikentävät immuunisäätelyä. Yleisin muoto on perheellinen HLH, joka noudattaa autosomaalisen resessiivisen periytymismallia.
• Sekundaarinen HLH (hankittu/ei-Mendelin muoto): Tämä hankittu muoto on yleisempi aikuisilla ja ilmenee ilman perinnöllisiä geneettisiä vikoja. Yleisimmät laukaisevat tekijät ovat infektiot (52 % tapauksista), syöpätaudit (28 %) ja autoimmuunisairaudet (12 %). Kun se liittyy autoimmuunisairauksiin, sitä kutsutaan myös makrofagien aktivaatio-oireyhtymäksi (MAS-HLH).

HLH:n luokitusjärjestelmä sisältää lukuisia erityisiä tiloja ja laukaisijoita, kuten lääketieteellisessä kirjallisuudessa yksityiskohtaisesti kuvataan. Primäärisellä HLH:lla voi olla infektio laukaisevana tekijänä, kun taas sekundaariseen HLH:hon liittyy lähes aina laukaiseva tekijä, yleisimmin infektiot, syöpätaudit tai autoimmuunisairaudet.

Kuinka yleinen HLH on?

HLH:n esiintyvyys vaihtelee merkittävästi eri maiden ja väestöryhmien välillä. Primäärisen HLH:n ilmaantuvuus lapsilla Ruotsissa on arvioitu noin 1 tapaus 50 000 syntymää kohti. Vertailun vuoksi vaikean yhdistetyn immuunipuutoksen ilmaantuvuus on 1 tapaus 38 500 syntymää kohti, mikä tekee näistä kahdesta sairaudesta yleisimpiä perinnöllisiä, nopeasti tappavia immuunipuutoksia ihmisillä.

Perheellinen HLH esiintyy useimmiten alueilla, joilla sukulaisavioliitot ovat yleisiä. Geneettisten muotojen keskimääräinen sairastumisikä on tyypillisesti 3–6 kuukautta, mikä korostaa, miksi tämä tila koskee ensisijaisesti pikkulapsia ja pienehköjä lapsia.

Sekundaarisen HLH:n esiintyvyys on vähemmän tunnettu. Kaikkien HLH-muotojen kokonaisilmaantuvuus arvioitiin olevan 4,2 tapausta miljoonaa asukasta kohti Englannissa vuonna 2018. Syöpään liittyvän HLH:n vuotuinen ilmaantuvuus Ruotsissa vuosina 2012–2018 raportoitiin olevan vähintään 6,2 tapausta miljoonaa aikuista kohti, ja alueelliset vaihtelut johtuvat todennäköisesti sairauden tietoisuuden eroista.

Näistä tilastoista huolimatta sekundaarinen HLH jää maailmanlaajuisesti suurelta osin alidiagnosoiduksi, mikä tarkoittaa, että todelliset luvut ovat todennäköisesti korkeammat kuin raportoidut luvut antavat ymmärtää.

Oireet ja kliiniset piirteet

HLH:n esiintymismuoto voi vaihdella, mutta usein siihen kuuluu tunnusomainen joukko oireita ja laboratoriotuloksia, joita kliiniset lääkärit käyttävät diagnosoinnissa.

Perheellisen HLH:n esiintyminen

Tyypillinen perheellisen HLH:n esiintyminen muistuttaa sepsisnomaista tilaa, johon liittyy verisoluista johtuvia vajauksia (sytopeniat) ja suurentunutta maksaa ja pernaa (hepatosplenomegalia) lapsella, usein pikkulapsella, jolla on kuumeinen sairaus. Erityisiä löydöksiä ovat:

• Trombosytopenia (matala verihiutaleiden määrä), anemia (matala punasolujen määrä) ja vähemmässä määrin neutropenia (matala neutrofiilien määrä)
• Hepatosplenomegalia ja kohonneet maksaentsyymit (aminotransferaasit) ovat lähes aina läsnä
• Erittäin korkeat ferritiinitasot (rauta-aineenvaihdunnan proteiini)
• Hyperbilirubinemia (kohonnut bilirubiinipitoisuus), pääosin konjugoituna, sekä kohonneet γ-glutamyylitransferaasi- ja laktaattidehydrogenaasitasot
• Levinnyt intravaskulaarinen hyytyminen, vakava akuutti verenvuoto ja matalat fibriinogeenitasot

Noin kolmannes potilaista sairastuu hermostollisiin muutoksiin diagnoosivaiheessa, jotka voivat olla vakavia, mukaan lukien kouristukset, alentunut tietoisuus ja meningismin merkit. Ataksia ja psykomotorinen kehitysvammaisuus voivat kehittyä. Hermostolliset oireet voivat olla perheellisen HLH:n ensimmäinen ilmentymä, erityisesti vanhemmilla lapsilla ja nuorilla aikuisilla.

Noin puolella sairastuneista lapsista on kohtalaisesti kohonnut lymfosyyttien määrä tai proteiinipitoisuus aivo-selkäydinnesteessä. Magneettikuvauksessa nähdään yleisesti hajanaisia, monipesäkkeisiä valkean aineen muutoksia ja pikkuaivojen osallistuminen.

Sekundaarisen HLH:n esiintyminen

Kaikkien HLH-muotojen merkit ja oireet ovat yleensä melko samankaltaisia, mikä tekee primäärisen ja sekundaarisen muodon erottamisesta vaikeaa pelkän esiintymisen perusteella. Sekundaarinen HLH ilmenee usein kriittisenä sairautena, jossa on sepsisnomaisten ilmentymien, jotka eivät reagoi standardiin sepsikseen suunnattuun hoitoon.

Katsauksessa 661 kriittisesti sairaasta aikuisesta HLH:lla yleisimmät laukaisijat olivat infektiot (50 % potilaista), syöpätaudit (28 %) ja autoimmuunisairaudet (12 %). Yleisimmät infektiolaukaisijat olivat Epstein-Barr-virus (EBV) (25 % potilaista), bakteerit (20 %) ja sytomegalovirus (7 %).

Syöpälaukaisijista lymfoomat muodostivat 76 % pahanlaatuisista laukaisijoista, joita seurasivat leukemiat (8 %). Autoimmuunilaukaisijoista systeeminen lupus erythematosus ja aikuisiän Stillin tauti olivat yleisimpiä (39 % ja 21 % tapauksista vastaavasti).

Hermostolliset oireet esiintyvät harvemmin potilailla, joilla on sekundaarinen HLH, kuin perheellisen HLH:n potilailla, ja ne koskettavat 10–25 % sekundaarisen HLH:n potilaista suurissa tutkimuksissa. Puolella näistä potilaista on poikkeavia löydöksiä magneettikuvauksessa.

Taustalla olevat syyt ja mekanismit

HLH:n perusongelma liittyy immuunijärjestelmän kyvyttömyyteen säädellä ja lopettaa asianmukaisesti tulehdusvasteita, mikä johtaa vaaralliseen hypertulehduksen kaskadiin.

Geneettiset viat primäärisessä HLH:ssa

Perheellisen HLH:n aiheuttavat bialleeliset variantit (mutaatiot molemmissa kappaleissa) neljässä erityisessä geenissä: PRF1, UNC13D, STX11 ja STXBP2. Nämä koodaavat vastaavasti proteiineja perforiini, Munc13-4, syntaksiini-11 ja syntaksiini-sitoutumisproteiini 2 (Munc18-2), aiheuttaen perheellisen HLH:n tyypit 2–5.

Läheisesti liittyvä Griscellin oireyhtymä tyyppi 2 (GS2) aiheutuu RAB27A-geenin varianteista, jotka koodaavat pientä GTPaasia Rab27a. Nämä proteiinit ovat kaikki välttämättömiä luonnollisten tappajasolujen (NK-solut) ja sytotoksisten T-solujen normaalille toiminnalle, vahvistaen, että perheellisen HLH:n taustalla on viallinen lymfosyyttien sytotoksisuus.

Primääristä HLH:ta aiheuttavien geenvarianttien esiintyvyys vaihtelee etnisten ryhmien kesken, mutta PRF1-, UNC13D- ja STXBP2-geenien variantit ovat yleisimpiä. Vaikka useimmat variantit liittyvät vakavaan sairauteen ja varhaiseen puhkeamiseen, jotkut voivat aiheuttaa lievempää fenotyyppiä myöhemmällä puhkeamisajankohdalla.

Kuinka immuunijärjestelmä epäonnistuu HLH:ssa

Normaalissa immuunivasteessa sytotoksiset solut (NK-solut ja sytotoksiset T-solut) tuhoavat kohdesoluja, kuten viruksilla tarttuneita ja syöpämuuntuneita soluja, aiheuttamalla ohjelmoidun solukuoleman perforiini-granzymi-reitin kautta. HLH:ssa tämä prosessi on puutteellinen joko riittämättömän perforiinin tuotannon tai sytotoksisten solujen perforiinia sisältävien granulaalien vähentyneen erityksen vuoksi.

Tämä viallinen lymfosyyttien sytotoksisuus johtaa antigeenispesifisten effektori-T-solujen hallitsemattomaan lisääntymiseen, jota ylläpitää CD8+-T-solujen kyvyttömyys poistaa antigeenejä esitteleviä soluja ja immuunivasteen alentumisen puute. Aktivoituneet lymfosyytit erittävät korkeita interfeoni-γ-pitoisuuksia, mikä aktivoi edelleen makrofageja, jotka puolestaan aktivoivat lisää T-soluja.

Tämä luo noidankehän immuuniaktivaatiosta, joka voi kehittyä jopa ilman näkyviä infektioärsykkeitä. Tuloksena oleva liiallinen immuunivaste johtaa proinflammatoriseen solukuolemaan, joka välittää sytokiinien vapautumista, aiheuttaen kiihtyvää kudostuhoa useissa elimissä, jossa on korkea monielinsairauden ja kuoleman riski.

Mekanismit sekundaarisessa HLH:ssa

Sekundaarisen HLH:n syy on monitekijäinen, ja eri tekijät (geneettiset viat, taustatulehdus, taustalla oleva immuunipuutos ja infektiolaukaisijat) yhdistyvät lopulta saavuttaen kynnyksen, jossa tulehdus muuttuu hallitsemattomaksi ja puhkeaa fulminantti HLH.

Sekundaarisen HLH:n saaneilla henkilöillä voi olla geneettisiä variantteja, jotka heikentävät mutta eivät täysin poista kykyä lopettaa immuunivaste. Vakava HLH aikuisilla voi korreloida HLH:hen liittyvien geenvarianttien kanssa. Sekundaarisessa HLH:ssa kiertävien NK-solujen ja sytotoksisten T-solujen määrä on usein alentunut, ja lymfosyyttien sytotoksisuuden laadullisia puutteita on myös raportoitu.

Kuinka HLH diagnosoidaan

HLH:n diagnosointi perustuu erityisiin kliinisiin ja laboratoriokriteereihin, jotka auttavat tunnistamaan tämän tilan muiden tulehdussairauksien joukossa.

HLH-2004-diagnostiikkakriteerit päivitettiin vuonna 2024 Histiocyte Societyn toimesta. Alkuperäisillä HLH-2004-kriteereillä vähintään viiden kahdeksasta kriteeristä on täytyttävä diagnoosia varten. Päivitetyissä kriteereissä luonnollisten tappajasolujen aktiivisuus poistetaan kriteerinä, vaatien viiden jäljellä olevan seitsemän kriteerin täyttymistä.

Keskeisiä diagnostisia piirteitä ovat:

• Kuume ≥38,5°C: Aiheutuu kohonneista pyrogeeneistä
• Splenomegalia ≥2 cm kylkiluun alareunan alapuolella: Johtuu lymfosyyttien ja histiosyyttien tunkeutumisesta
• Sytopenia, joka vaikuttaa vähintään kahteen solulinjaan: Aiheutuu useista tekijöistä, mukaan lukien sytokiinien vaikutus, ferritiinin vaikutus ja hemofagosytoosi
  • Hemoglobiini <90 g/litra (vastasyntyneillä <100 g/litra)
  • Verihiutaleet <100 × 10⁹/litra
  • Neutrofiilit <10⁹/litra
• Hypofibrinogenemia tai hypertriglyseridemia: Fibriinogeeni ≤1,5 g/litra tai triglyseridit ≥3,0 mmol/litra
• Hyperferritinemia ≥500 μg/litra: Johtuu makrofagien aktivaatiosta
• Hemofagosytoosi: Nähtävissä luuytimessä tai muissa kudoksissa
• Kohonnut liukoisen CD25:n pitoisuus ≥2400 U/ml: Osoittaa T-soluaktivaatiota

Lisäpiirteitä, jotka tukevat diagnoosia, ovat alentunut tai puuttuva luonnollisten tappajasolujen aktiivisuus, hepatomegalia, kohonneet maksaentsyymit, kohonnut bilirubiini, kohonnut laktaattidehydrogenaasi (osoittaa solukuolemaa), kohonneet d-dimeerit (osoittaa hyperfibrinolyysiä), kohonneet aivo-selkäydinnesteen solut tai proteiini sekä tunnettu taustalla oleva immuunipuutos.

Hoitomenetelmät

HLH:n hoito vaatii sekä voimakkaan tulehduksen että tunnistetun taustalla olevan laukaisijan hoitamista. Lähestymistapa eroaa perinnöllisen ja hankitun muodon välillä.

Kaikille HLH-oireyhtymää sairastaville potilaille taustalla olevan laukaisijan etsiminen ja hoito on ratkaisevan tärkeää. Jos laukaisijaa on vaikea löytää aikuisella, kyseessä on usein syöpä, joka vaatii erityistä onkologista hoitoa.

Perinnöllinen HLH on modernin lääketieteen menestystarina. Aikaisemmin suurelta osin tuntematon ja kohtalokas sairaus, se tunnetaan nyt molekyylitasolla ja on parannettava verituppiinisolusiirrolla (hematopoieettinen kantasolusiirto, HSCT), joka korvaa viallisen immuunijärjestelmän terveellä.

Hoitoprotokollat sisältävät tyypillisesti immunosuppressiivista hoitoa vaarallisen tulehduksen hallitsemiseksi, jota seuraa taustasyyn kohdentunut lopullinen hoito. Geneettisissä muodoissa tämä tarkoittaa kantasolusiirtoa, kun taas hankituissa muodoissa hoito keskittyy laukaisijan poistamiseen (infektiot, syöpien hoito tai autoimmuunisairauksien hallinta).

Vaikka HLH on hengenvaarallinen, se on hoidettavissa, jos se tunnistetaan ajoissa. Sairaus jää kuitenkin alidiagnosoiduksi, ja lukemattomia henkiä voitaisiin pelastaa lisäämällä tietoisuutta sairaudesta sekä terveydenhuollon ammattilaisten että potilaiden keskuudessa.

Keskeiset opit potilaille

Potilaille ja perheille, jotka kohtaavat tai ovat huolissaan HLH:sta, useita keskeisiä kohtia tulisi korostaa:

1. HLH on lääketieteellinen hätätilanne, joka vaatii välitöntä tunnistamista ja hoitoa elinvaurioiden ja kuoleman estämiseksi
2. Sairaus esiintyy sekä perinnöllisinä (pääasiassa imeväisiä koskevina) että hankittuina muotoina (yleisempi aikuisilla, laukaistuna infektioista, syövistä tai autoimmuunisairauksista)
3. Diagnoosi vaatii erityisiä kriteerejä, kuten pitkäaikista kuumeilua, suurentunutta pernaa, verisolupuiteita ja tyypillisiä verikoeepänormaalisuuksia
4. Geneettinen testaus on tärkeää HLH:ta sairastavilla lapsilla perinnöllisten muotojen tunnistamiseksi, jotka saattavat vaatia kantasolusiirtoa
5. Aikuisilla HLH:ta sairastavilla taustalla olevan laukaisijan (erityisesti piilevien syöpien) tunnistaminen ja hoito on välttämätöntä
6. Perinnöllinen HLH, aiemmin kohtalokas, on nyt parannettava lääketieteen edistymisen ja kantasolusiirron ansiosta
7. Tietoisuutta sairaudesta on lisättävä sekä terveydenhuollon ammattilaisten että yleisön keskuudessa diagnoosiviiveiden vähentämiseksi ja tarpeettomien kuolemien estämiseksi

Sepsiskaltaista kriittistä sairautta sairastavilla potilailla, jotka eivät reagoi riittävään empiiriseen hoitoon, tulisi arvioida HLH:n mahdollisuus, mukaan lukien ferritinitason tarkistus, joka on tyypillisesti erittäin kohonnut tässä sairaudessa.

Lähdetiedot

Alkuperäisen artikkelin otsikko: Hemofagosytoiva lymfohistiocytosis
Tekijät: Jan-Inge Henter, lääketieteen tohtori
Julkaisu: The New England Journal of Medicine, 2025;392:584-98
DOI: 10.1056/NEJMra2314005
Laitos: Karoliininen instituutti, Tukholma, Ruotsi

Tämä potilasyhteisölle suunnattu artikkeli perustuu vertaisarvioituun tutkimukseen ja pyrkii tekemään monimutkaisen lääketieteellisen tiedon helposti lähestyttäväksi säilyttäen samalla kaikki olennaiset tosiseikat, tiedot ja tulokset alkuperäisestä tieteellisestä julkaisusta.