Immuunisen toleranssin ymmärtäminen: Uutta toivoa autoimmuunisairauksille ja elinsiirroille

Sisällysluettelo

• Johdanto: Immuunitasapainon haaste
• Miten keho ylläpitää immuunista toleranssia
• Kateenkorva: Kehon immuunijärjestelmän koulutuskeskus
• Perifeerinen toleranssi: Varmuuskopiointijärjestelmä
• Säätely-T-solut: Kehon rauhanturvaajat
• Uudet toleranssia indusoivat hoitomuodot
• Kliiniset sovellutukset ja vaikutukset
• Tutkimuksen rajoitukset ja haasteet
• Suositukset potilaille
• Lähdetiedot

Johdanto: Immuunitasapainon haaste

Tutkijat ovat vuosikymmenien ajan pyrkineet ymmärtämään, miten immuunijärjestelmämme oppii erottamaan vieraat tunkeilijat omista kudoksista – prosessi, jota kutsutaan immuuniseksi toleranssiksi. Tämän järjestelmän epäonnistuessa voi seurata vakavia sairauksia kuten ruoka-allergioita, autoimmuunisairauksia (joissa keho hyökkää itseään vastaan) ja elinsiirtojen hylkimistä.

Vaikka varhaiset toleranssikokeet alkoivat 1950-luvulla, tehokkaiden hoitomuotojen kehittäminen on osoittautunut haastavaksi huolimatta edistymisestä immuunijärjestelmän toiminnan ymmärtämisessä. Viimeaikaiset läpimurrot ovat kuitenkin johtaneet menestyksekkäisiin uusiin hoitomuotoihin elinsiirroille, allergisille sairauksille ja autoimmuunisairauksille.

Uudet peptidilääkkeet, tiettyjä immuunisoluja kohdentavat vasta-aineet ja soluhoidot tarjoavat nyt mahdollisuuden lyhytaikaisiin hoitoihin, jotka tuovat pitkäaikaisia hyötyjä ja mahdollisesti poistavat tarpeen jatkuvalle lääkitykselle. Tämä merkitsee suurta muutosta perinteisistä lähestymistavoista, jotka vaativat elinikäistä immunosupressiota merkittävien sivuvaikutusten kera.

Miten keho ylläpitää immuunista toleranssia

Immuunijärjestelmä käyttää useita kehittyneitä mekanismeja toleranssin ylläpitämiseen. Termi "reagoimattomuus" viittaa immuunisessa toleranssissa useisiin suojatiloihin, joissa mahdollisesti haitalliset immuunisolut joko deaktivoidaan, eliminoidaan tai muunnetaan suojelusoluiksi säätelysolujen, solukehityksen muutosten tai immuunisten esteiden kautta.

Nykyiset lähestymistavat toleranssia indusoivien lääkkeiden kehittämisessä tähtäävät allergisten ja autoimmuunisairauksien hoitoon ja ehkäisyyn sekä mahdollistavat elin- ja kudos-siirrot ilman elinikäistä immunosupressiota. Joitakin viimeaikaisia menestyneimpiä hoitomuotoja itse asiassa rikkovat toleranssia hoitaakseen syöpiä, jotka piileksivät tolerogeenisten signaalien takana, vaikka nämä hoidot voivat joskus laukaista autoimmuunisairauksia.

Tämä herkkä tasapaino toleranssin rikkomisen ja kasvainten hoidon sekä kokonaisvaltaisen immuunihomeostaasin ylläpidon välillä korostaa immuunisäätelyn monimutkaisuutta. Katsaus keskittyy erityisesti T-soluihin ja niiden kaksiosaiseen rooliin sekä aiheuttaen että tukahduttaen immuunireaktioita, koska ne edustavat lupaavia kohteita uusille hoitomuodoille.

Kateenkorva: Kehon immuunijärjestelmän koulutuskeskus

Kateenkorva toimii T-solujen syntymä- ja koulutuspaikkana. Nämä ovat ratkaisevan tärkeitä valkosoluja, jotka koordinoivat immuunivasteita. 1960-luvun alussa tutkijat tunnistivat kaksi erillistä immuunisolutyyppiä: T-solut ja B-solut, jotka muodostavat sopeutuvan immuunijärjestelmämme perustan.

T-solut suorittavat useita kriittisiä tehtäviä: ne auttavat B-soluja tuottamaan vasta-aineita, tuhoavat suoraan infektoituneita tai vieraita kudoksia ja säätelevät immuunivasteita. Jokaisella T-solulla on ainutlaatuinen reseptori, joka kykenee tunnistamaan tiettyjä kohteita – tämä monimuotoisuus mahdollistaa immuunijärjestelmän vastata lukemattomiin mahdollisiin uhkiin.

T-solukehityksen prosessi sisältää kaksi ratkaisevaa valintavaihetta kateenkorvassa. Ensinnäkin positiivinen valinta varmistaa, että T-solut kykenevät tunnistamaan vieraita partikkeleita, jotka kehon omat MHC-molekyylit esittelevät (suuri histoyhteensopivuuskompleksi, joka esittelee proteiinifragmentteja immuunisoluille).

Toiseksi negatiivinen valinta poistaa T-solut, jotka reagoivat liian voimakkaasti omia kudoksia vastaan. Erikoistuneet solut, joita kutsutaan kateenkorvan ydinosaan epiteelisoluiksi (mTEC), ilmentävät AIRE-proteiinia (autoimmuunisäätelijä), mikä mahdollistaa niiden esitellä tuhansia kudosspesifisiä proteiineja kehittyville T-soluille poistaen tehokkaasti itseään vastaan reagoivat solut.

Tämän prosessin kriittinen tärkeys näkyy autoimmuunipolyglandulaarisen oireyhtymän tyypissä 1 (APS1), vakavassa monielinautoimmuunisairaudessa, joka esiintyy henkilöillä, joilla on AIRE-geenin mutaatiot. Tämä osoittaa, miten keskeistä kateenkorvan koulutus on autoimmuunisairauksien ehkäisyssä.

Perifeerinen toleranssi: Varmuuskopiointijärjestelmä

Huolimatta kateenkorvan tehokkuudesta, jotkut itseään vastaan reagoivat T-solut pääsevät perifeeriseen verenkiertoon vaatien lisäturvamekanismeja. Perifeerinen toleranssi sisältää useita solutyyppejä ja prosesseja, jotka säätelevät immuunivasteita kateenkorvan ulkopuolella.

T-solun aktivointi vaatii kaksi signaalia: ensin T-solureseptorin kautta tunnistaen kohteensa, ja toiseksi kustimuksellisten molekyylien kuten CD28:n kautta vuorovaikuttaen CD80/CD86-molekyylien kanssa antigeeniesittelijäsoluilla. Näiden kustimussignaalireittien estäminen voi indusoida antigeenispesifistä toleranssia, kuten on osoitettu autoimmuunisairauksien ja siirtojen eläinmalleissa.

Yhtä tärkeitä ovat tarkistuspistesignaalireitit, jotka sammuttavat immuuniaktivaation. Molekyylit kuten CTLA-4 ja PD-1 (ohjelmoitu kuolema 1) toimivat jarruina immuunijärjestelmälle. Kun näitä tarkistuspisteitä estetään – kuten syöpäimmunoterapiassa – autoimmuunisairaudet voivat pahentua, mikä osoittaa niiden roolin toleranssin ylläpidossa.

Tarkistuspisteestäjät ovat mullistaneet syöpähoidon esimerkiksi melanoomassa ja ei-pienissäsoluisessa keuhkosyövässä, mutta ne voivat myös aiheuttaa autoimmuunisivuvaikutuksia, korostaen herkkää tasapainoa tehokkaan immuniteetin ja haitallisen autoimmuniteetin välillä.

Säätely-T-solut: Kehon rauhanturvaajat

Erikoistuneet solut, joita kutsutaan säätely-T-soluiksi (Treg-soluiksi), toimivat perustavassa roolissa immuunitasapainon ylläpidossa. Nämä solut kehittyvät itseään vastaan reagoivista T-soluista, jotka ilmentävät FOXP3-masterkontrolliproteiinia (haarukkaboksi P3), joka ohjelmoi ne tukahduttamaan hyökkäyksen sijaan.

On kaksi päätyyppiä Treg-soluja: kateenkorvasta peräisin olevat Treg-solut (tTreg), jotka kehittyvät kateenkorvassa negatiivisen valinnan aikana, ja perifeerisesti peräisin olevat Treg-solut (pTreg), jotka kehittyvät kudoksissa perinteisistä T-soluista, jotka altistuvat tukahduttaville tekijöille. Näiden solutyyppien yhdistelmä muiden säätelysolujen kanssa tarjoaa laajaa suojaa autoimmuunireaktioilta.

FOXP3-toiminnan häiriö, joko geneettisten mutaatioiden (kuten IPEX-oireyhtymässä) tai farmakologisten vaikutusten kautta, johtaa vakaviin autoimmuunisairauksiin, jotka usein ovat kohtalokkaita varhaislapsuudessa ilman luuydinsiirtoa. Tämä osoittaa Treg-solujen kriittisen tärkeyden immuunihomeostaasin ylläpidossa.

Treg-solut käyttävät useita tukahdutusmekanismeja: ne ilmentävät korkeita CTLA-4-pitoisuuksia, jotka estävät kustimusta, tuottavat tulehdusta estäviä sytokiineja kuten interleukiini-10 ja TGF-β (muuntava kasvutekijä beta), ja voivat muuntaa ATP:n adenosiiniksi, joka tukahduttaa immuunivasteita. Ne vaikuttavat myös suoliston mikrobistoon, ja mikrobituotteet kuten lyhyketiketut rasvahapot voivat parantaa niiden toimintaa.

Uudet toleranssia indusoivat hoitomuodot

Historiallisesti autoimmuunisairauksia ja siirtojen hylkimistä hoidettiin laaja-alaisilla immunosupressiivisillä lääkkeillä, joilla oli merkittäviä sivuvaikutuksia. Uudet lähestymistavat tähtäävät kohdennettuun toleranssin indusointiin ilman jatkuvaa hoitoa.

Hematopoieettinen kantasolusiirto (HKS-siirto) voi "käynnistää uudelleen" immuunijärjestelmän poistamalla autoaggressiiviset solut ja sallimalla uusien immuunisolujen kehittyä toleranssia toipumisen aikana. Autologinen HKS-siirto on osoittanut lupaavia tuloksia pysäyttäessä multippeliskleroosin etenemisen, kun taas autologisen ja luovuttajasta peräisin olevan HKS-siirron yhdistäminen voi luoda pysyvän toleranssin luovuttajan kudoksille säilyttäen samalla immuunitoiminnan.

Immuunisolujen vähentämislähestymistavat, jotka käyttävät vasta-aineita kuten alemtuzumabi (anti-CD52), rituksimabi, okrelitsumabi ja obinututsumabi (jotka kohdistuvat B-soluihin), ovat onnistuneesti hidastaneet sairauden etenemistä joissakin autoimmuunisairauksissa. Nämä hoidot toimivat osittain poistamalla autoaggressiiviset B-solut, jotka tehokkaasti esittelevät itseantigeenejä T-soluille.

Lisälähestymistapoja ovat kustimussignaalien esto käyttäen monoklonaalisia vasta-aineita ja liukoisia tarkistuspistereseptoreiden muotoja, tarkistuspisteagonistit autoimmuunisairauksille sekä säätely-T-solujen manipulointi laajentamisen tai terapeuttisen annostelun kautta.

Kliiniset sovellutukset ja vaikutukset

Uusi ymmärrys immuunisesta toleranssista merkitsee merkittäviä vaikutuksia autoimmuunisairauksista, allergioista kärsiville potilaille sekä elinsiirtoja tarvitseville. Elinikäisen immunosupression ja sen riskien sijaan lyhytaikaiset toleranssia indusoivat hoidot voivat tarjota pitkäaikaisia hyötyjä.

Syyöpäpotilailla tarkistuspisteestäjät ovat muuttaneet hoitotuloksia, mutta niihin liittyy autoimmuunisivuvaikutuksia, jotka vaativat huolellista seurantaa. Tasapainon ymmärtäminen toleranssin rikkomisen ja kasvainten hyökkäyksen sekä kokonaisvaltaisen immuunihomeostaasin ylläpidon välillä on ratkaisevan tärkeää näiden hoitomuotojen optimoinnissa.

Yhteys immuunijärjestelmän ja suoliston mikrobiston välillä avaa uusia terapeuttisia mahdollisuuksia. Mikrobituotteet kuten lyhyketiketut rasvahapot voivat parantaa säätely-T-solujen toimintaa, mikä viittaa siihen, että ravitsemusinterventiot voisivat täydentää lääketieteellisiä hoitoja immuunisairauksille.

Ikään liittyvät muutokset toleranssimekanismeissa viittaavat siihen, että hoitolähestymistavat saattavat vaihdella lasten ja aikuisten välillä, sillä perifeeriset toleranssireitit tulevat tärkeämmiksi kateenkorvan surkastuessa aikuisiällä.

Tutkimuksen rajoitukset ja haasteet

Vaikka merkittävää edistystä on saavutettu, useita haasteita pysyy toleranssitutkimuksen siirtämisessä kliiniseen käytäntöön. Monet menestyksekkäät lähestymistavat eläinmalleissa eivät ole vielä osoittaneet vastaavaa tehoa ihmiskokeissa.

Yksilöllinen vaihtelu immuunivasteissa ja geneettisessa taustassa tarkoittaa, että toleranssia indusoivat strategiat saattavat vaatia personoitua lähestymistapaa. Immuunisäätelyn monimutkaisuus, joka sisältää useita toistuvia reittejä, tekee yksittäisten komponenttien kohdentamisesta haastavaa.

Uusimpien toleranssia indusoivien lähestymistapojen pitkäaikaisturvallisuustiedot ovat edelleen rajalliset, erityisesti syöpäriskin suhteen pitkittyneestä immuunisäätelystä. Herkkä tasapaino tehokkaan immuniteetin ja toleranssin välillä tarkoittaa, että interventioita on kalibroitava huolellisesti välttääkseen liiallista immunosupressiota tai autoimmuniteettia.

Lisäksi useimmat nykyiset lähestymistavat edellyttävät jonkinlaista alkuperäistä immuunivaimennusta tai ehdollistamista, joilla on omat riskinsä ja sivuvaikutuksensa. Vähemmän invasiivisten toleranssin indusointimenetelmien kehittäminen pysyy tärkeänä tavoitteena.

Suositukset potilaille

Potilaille, jotka kärsivät autoimmuunisairauksista, allergioista tai tarvitsevat elinsiirtoja, nämä edistysaskeleet immuunisen toleranssin ymmärtämisessä tarjoavat toivoa kohdennetummista ja tehokkaammista hoidoista vähemmillä sivuvaikutuksilla. Tässä on mitä potilaiden tulisi tietää:

1. Keskustele uusista hoitovaihtoehdoista terveydenhuollon ammattilaisesi kanssa, mukaan lukien siitä, oletko mahdollinen kohde uusille toleranssia indusoiville terapioille perinteisten laaja-alaisempien immunosupressiivien sijaan.
2. Ymmärrä tasapaino immuunijärjestelmän aktivaation ja suppressioiden välillä – syöpää vastaan immuniteettia vahvistavat hoidot voivat lisätä autoimmuunisairauden riskiä, kun taas autoimmuunisairautta suppressoivat hoidot voivat vaikuttaa syöpävalvontaan.
3. Harkitse suoli-immuuniyhteyttä – uudet tutkimukset viittaavat siihen, että ruokavalio ja mikrobiston terveys voivat vaikuttaa immuuniseen toleranssiin, joten keskustele ravitsemuslähestymistavoista hoitotiimisi kanssa.
4. Osallistu kliinisiin tutkimuksiin kun sopivaa, sillä monet uudet toleranssia indusoivat lähestymistavat ovat vielä kehitysvaiheessa ja tarvitsevat potilasvapaaehtoisia edistymiseen.
5. Seuraa sivuvaikutuksia huolellisesti kaikilla immuunijärjestelmää modulaavilla hoidoilla ja ilmoita kaikki uudet oireet välittömästi terveydenhuollon ammattilaisellesi.

Vaikka nämä edistysaskeleet ovat lupaavia, potilaiden tulisi tehdä tiivistä yhteistyötä lääkintätiiminsä kanssa määrittääkseen sopivimman lähestymistavan heidän erityiseen diagnoosiinsa, ottaen huomioon tekijät kuten sairauden vakavuus, hoito-historia ja kokonaisterveydentila.

Lähdetiedot

Alkuperäisen artikkelin otsikko: Tolerance in the Age of Immunotherapy

Kirjoittajat: Jeffrey A. Bluestone, Ph.D., and Mark Anderson, M.D., Ph.D.

Julkaisu: The New England Journal of Medicine, 17. syyskuuta 2020

DOI: 10.1056/NEJMra1911109

Tämä potilasystävällinen artikkeli perustuu vertaisarvioituun tutkimukseen ja pyrkii tekemään monimutkaiset immunologiset käsitteet saatavilla koulutetuille potilaille säilyttäen samalla kaiken alkuperäisessä julkaisussa olevan merkittävän tieteellisen sisällön.