Luminaalisen B-tyypin rintasyöpä: molekyylibiologia, hoitomenetelmät ja tulevaisuuden näkymät

Sisällysluettelo

• Johdanto: Uusi näkökulma rintasyöpätyyppeihin
• Luminaalisen B-tyypin molekyylibiologiset piirteet
• Luminaalisen B-tyypin määrittely kliinisessä käytännössä
• Kliininen käyttäytyminen ja ennuste
• Vaste kemoterapiaan
• Vaste endokriiniseen hoitoon
• Kliiniset merkitykset potilaille
• Nykyisen tiedon rajoitukset
• Tulevaisuuden tutkimussuunnat
• Lähdetiedot

Johdanto: Uusi näkökulma rintasyöpätyyppeihin

2000-luvun alkuun mennessä rintasyövän käsitys muuttui perusteellisesti. Aiemmin yhtenäisenä sairautena pidetty rintasyöpä osoittautui vähintään neljäksi erilliseksi molekyylialatyypiksi, joilla on erilaiset piirteet, käyttäytymismallit ja hoidon vastesuhteet. Nämä alatyypit ovat: basaalityyppi, HER2-vahvistunut tyyppi sekä luminaaliset A- ja B-alatyypit.

Luminaalinen ryhmä jakautuu edelleen kahteen merkittävään alaryhmään. Luminaalisia A-kasvaimia luonnehtii korkea estrogeeniin liittyvien geenejen ilmentyminen ja matala solunjakautumisaktiivisuus. Luminaalisissa B-kasvaimissa estrogeeni- ja progesteronireseptorigeenien ilmentyminen on matalampaa, ja niissä esiintyy enemmän solunjakautumiseen ja solusykliin liittyviä geenejä.

Noin 20 % luminaalisista B-kasvaimista on HER2-positiivisia sekä geeni- että proteiinitasolla. Tällä erolla on merkittäviä vaikutuksia potilaan hoitoon ja ennusteeseen.

Luminaalisen B-tyypin molekyylibiologiset piirteet

Luminaalisella B-tyypillä on ainutlaatuisia geneettisiä piirteitä, jotka erottavat sen muista alatyypeistä. Siinä esiintyy tunnistettavia geenikopiolukumuutoksia, DNA-metylaatiomuutoksia ja pistemutaatioita.

DNA-amplifikaatiot ja kromosomipoikkeavuudet ovat yleisempiä luminaalisessa B-tyypissä kuin muissa alatyypeissä. ZNF703-syöpägeeni on esimerkki geestä, joka lisää solunjakautumista estrogeenistä riippumattomasti ja heikentää ennustetta. Tämä geeni aktivoi WNT- ja NOTCH-signalointireittejä, jotka säätelevät syöpäalkusolujen itseuusiutumista.

METABRIC-tutkimus, jossa analysoitiin 2000 rintasyöpäkasvainta, tunnisti kymmenen molekyylialatyyppiä. Luminaaliset B-kasvaimet keskittyivät useisiin klustereihin (IntClust 1, 6 ja 9), joilla kullakin oli omat geneettiset poikkeavuutensa.

Uusimmat sekvensointitutkimukset ovat paljastaneet lisää luminaalisen B-tyypin erityispiirteitä:

• Mutaatiokuviot: PIK3CA-mutaatiot harvinaisempia (29 % vs 45 %), TP53-mutaatiot yleisempiä (29 % vs 12 %) verrattuna luminaaliseen A-tyyppiin
• GATA3-mutaatiot: Esiintyy noin 15 %:ssa tapauksista, mutaatiot poikkeavat luminaalisesta A-tyypistä
• RUNX1-mutaatiot: Liittyvät huonosti erilaistuneeseen syöpään ja hormonihoidon vastustukseen

Nämä erot vahvistavat, että luminaaliset A- ja B-tyypit ovat erillisiä kokonaisuuksia, eivät vain eriasteisesti aktiivisia luminaalisia muotoja.

Luminaalisen B-tyypin määrittely kliinisessä käytännössä

Käytännössä luminaalisen B-tyypin tunnistamisessa käytetään usein geeni-ilmentymisanalyysiä (kuten PAM50-signatuuria) tai immunohistokemiallisia (IHK) markkereita.

IHK-menetelmiin perustuvia määritelmiä on useita:

• Cheang et al: ER-positiivinen, HER2-negatiivinen, Ki67 ≥ 14 %
• Prat et al: ER-positiivinen, PgR < 20 %, HER2-negatiivinen, Ki67 ≥ 14 %
• Goldhirsch et al: ER-positiivinen, HER2-negatiivinen, Ki67 ≥ 14 %
• Harbeck et al: ER-positiivinen, HER2-negatiivinen, Ki67 ≥ 20-25 %

Ki67-arvon käytössä on haasteena sen jatkuvuusluonne ja tulkintavaihtelu. Eri tutkimuksissa käytetään erilaisia raja-arvoja, ja patologien välillä on huomattavaa vaihtelua arvioinnissa.

Progesteronireseptorin (PgR) alhainen ilmentyminen (<20 %) liittyy huonompaan ennusteeseen. Potilailla, joilla on PgR < 20 %, on lähes kaksinkertainen riski sairastua uudelleen verrattuna korkeamman PgR-arvon omaaviin.

Kliininen käyttäytyminen ja ennuste

Luminaalinen B-tyyppi on aggressiivisempi kuin A-tyyppi, ja sen ennuste muistuttaa HER2-vahvistunutta ja basaalityyppiä. Erot näkyvät erityisesti relapsi- ja leviämismalleissa.

Luminaalisessa B-tyypissä on kohonnut riski sairastua uudelleen viiden ensimmäisen vuoden aikana. Varhaisen etäpesäkkeen riski on lähes kolminkertainen verrattuna luminaaliseen A-tyyppiin.

Leviämiskuviot poikkeavat myös: luminaaliset B-kasvaimet leviävät useammin luustoon ja vähemmän keuhkoihin verrattuna A-tyyppiin.

Geeni-ilmentymisprofiilit antavat lisätietoa ennusteesta. Useimmat luminaaliset A-kasvaimet luokitellaan matalan genomisen riskin ryhmään, kun taas B-kasvaimet usein kuuluvat korkean riskin ryhmään.

Vaste kemoterapiaan

Useimmat luminaaliset B-kasvaimet saavat korkean relaskoepisteen (Oncotype DX). NSABP B-20 -tutkimuksessa korkean pisteytyksen omaavat potilaat hyötyivät merkittävästi kemoterapiasta tamoksifeenin lisänä.

Luminaaliset kasvaimet saavuttavat harvemmin täydellisen hoidonvastuksen (pCR) verrattuna HER2-positiivisiin ja kolmoisnegatiivisiin syöpiin. pCR-määrät vaihtelevat 1,4–15 % välillä.

Huolimatta alhaisista pCR-määristä, kemoterapia vähentää kasvainmassaa tehokkaasti. St. Gallenin konsensus suosittaa antrasyklini- ja taksaaniyhdistelmiä luminaalisen B-tyypin hoidossa.

Kolme suurta tutkimusta (MINDACT, TAILORx, RxPONDER) selvittää parhaillaan geeniperusteisen kemoterapiapäätöksen hyötyjä.

Vaste endokriiniseen hoitoon

Luminaalinen B-tyyppi hyötyy vähemmän hormonihoidosta kuin A-tyyppi. EBCTCG-meta-analyysissä matalan ER-tason potilaat hyötyivät vain vähän tamoksifeenista.

Ki67-arvon muutokset hormonihoidon aikana ennustavat tulosta. IMPACT-tutkimuksessa korkea Ki67 kahden viikon hoidon jälkeen ennusti huonompaa ennustetta, erityisesti B-tyypissä.

POETIC-tutkimus arvioi parhaillaan, ennustaako hormonihoidon aikainen Ki67-arviointi paremmin kuin alkuperäinen arvo.

Hormonilääkkeiden vertailututkimukset antavat sekavia tuloksia:

• ATAC: Anastrozoli parempi kuin tamoksifeeni ER-positiivisissa/PgR-negatiivisissa tapauksissa
• BIG 1-98: Korkea Ki67 ennusti letrozolin parempaa tehoa
• Luminaalisen B-tyypin määritelmällä ei eroa tamoksifeenin ja letrozolin välillä

HER2-positiivisuus lisää relapsiriskiä riippumatta hormonihoidosta.

Kliiniset merkitykset potilaille

Tarkka alatyyppiluokittelu on ratkaisevan tärkeää hoidon suunnittelussa. Potilaiden tulisi keskustella biomarkkeritestauksesta (ER, PgR, HER2, Ki67) ja harkita geeni-ilmentymisanalyysiä.

Hoidon tulisi heijastaa taudin aggressiivisuutta. Useimmat potilaat hyötyvät kemoterapiasta hormonihoidon lisänä. Antrasykliini-taksaaniyhdistelmiä suositellaan.

Hormonihoidolla on keskeinen rooli, mutta B-tyyppi voi olla suhteellisen vastustuksellinen. Vasteseuranta Ki67-muutosten perusteella voi auttaa ennustamisessa.

HER2-positiivisissa tapauksissa kaksoishoito (hormonaalinen ja HER2-kohdennus) voi olla hyödyllinen.

Nykyisen tiedon rajoitukset

Luminaalisen B-tyypin määrittelyssä on haasteita standardoitujen kriteerien puutteen vuoksi. Eri tutkimukset käyttävät erilaisia Ki67-raja-arvoja, ja arvioinnissa on vaihtelua.

Suurin osa tutkimusnäytöstä perustuu jälkikäteisanalyys