Keuhko- ja kymuskarsinoidien ymmärtäminen: potilasopas diagnostiikkaan ja hoitoon

Sisällysluettelo

• Ilmaantuvuus ja epidemiologia
• Diagnostiikka ja patologia/molekyylibiologia
• Luiska-asteikko ja riskinarviointi
• Paikallisen/paikallisalueellisen sairauden hoito
• Edistyneen/etäpesäkkeellisen sairauden hoito
• Lähdetiedot

Ilmaantuvuus ja epidemiologia

Keuhkokarsinoidit (KK) ja kymuskarsinoidit (KyK) ovat harvinaisia neuroendokriinisia kasvaimia, joilla on erityispiirteitä. Keuhkokarsinoideja todetaan noin 0,2–2 henkilöllä 100 000 asukasta kohden vuosittain sekä Yhdysvalloissa että Euroopassa. Nämä kasvaimet muodostavat 20–25 % kaikista neuroendokriinisista kasvaimista ja vain 1–2 % kaikista keuhkosyövistä.

Mielenkiintoista kyllä, ilmaantuvuus on nousussa, todennäköisesti parantuneen tietoisuuden ja diagnostiikan ansiosta, vaikka todellista kokonaiskasvua saattaa myös esiintyä. Keuhkokarsinoidit esiintyvät hieman useammin naisilla kuin miehillä, tyypillisesti viidennellä tai kuudennella elinkymmenellä tyypillisillä karsinoideilla ja noin vuosikymmen myöhemmin epätyypillisillä karsinoideilla.

Kymuskarsinoidit ovat erittäin harvinaisia; ikävakioitu ilmaantuvuus on 0,02–0,18 tapausta 100 000 asukasta kohden vuosittain Euroopan ja Yhdysvaltojen väestöissä. Ne muodostavat alle 0,5 % kaikista neuroendokriinisista kasvaimista ja noin 5 % kymuskasvaimista. Kymuskarsinoidien ilmaantuvuus on kasvussa Yhdysvalloissa, ne esiintyvät useammin miehillä, ja keskimääräinen diagnoosi-ikä on 55 vuotta.

Sekä keuhko- että kymuskarsinoidit voivat ilmetä potilailla, joilla on monirauhasen endokriininen neoplasia tyyppi 1 (MEN-1) -oireyhtymä tai perheessä on karsinoideja. Keuhkokarsinoideja voi esiintyä myös potilailla, joilla on diffuusi keuhkojen neuroendokriinisen solun hyperplasia (DIPNECH).

Suositus: Näiden kasvainten harvinaisuus oikeuttaa hoidon asiantuntevien moniammatillisten tiimien erikoiskeskuksissa kansallisissa tai eurooppalaisissa verkostoissa optimaalista hoitoa ja tutkimusta varten [Tason V näyttö, A-luokan suositus].

Diagnostiikka ja patologia/molekyylibiologia

Keuhkokarsinoidit aiheuttavat tyypillisesti epäspesifejä hengitysoireita (pääasiassa keskuskeuhkojen kasvaimet) tai ne löydetään sattumalta (pääasiassa ääreiskasvaimet). Osa tapauksista (7,6 % 3 002 potilaan tutkimuksessa) ilmentää hormonaalisen ylituotannon oireita, kuten:

• Karsinoidioireyhtymä serotoniinin ja muiden yhdisteiden erityksen vuoksi
• Cushingin oireyhtymä adrenokortikotrooppisen hormonin (ACTH) erityksen vuoksi
• Akromegalia kasvuhormonia vapauttavan hormonin (GHRH) erityksen vuoksi

Diagnostiikkaan kuuluvat bronkoskooppiset tekniikat, rintakalvon läpi tehtävä biopsia tai harvemmin mediastinoskopia tai keuhkoputken sisäinen ultraäänitutkimus (EBUS). Sekä keuhko- että kymuskarsinoidien diagnostiikkatutkimukseen kuuluu useita erityisiä vaiheita, kuten suosituksissa on esitetty.

Kymuskarsinoidit paljastuvat tyypillisesti kasvainaiheuttamien oireiden, toiminnallisesti aktiivisen kasvaimen oireiden tai sattumalöydön kautta. Diagnostiikkamenetelmiin voi kuulua ultraääniohjattu neulabiopsia tai mieluummin rintakomponenttitomografia (CT).

Histopatologinen diagnoosi perustuu tyypillisiin morfologisiin piirteisiin ja neuroendokrisen luonteen osoittamiseen spesifisten merkkiaineiden, kuten kromograniini A (CgA) ja synaptofysiinin, avulla. Tyypilliset karsinoidit (TK) ja epätyypilliset karsinoidit (EK) erotellaan solunjakautumisen määrän ja kudostuhojen esiintymisen perusteella.

Vaikka Ki-67 -indeksiä (solunjakautumisen mittari) ei sisällytetä virallisiin diagnostisiin kriteereihin, se voi olla hyödyllinen erotusdiagnostiikassa. Tyypillisten ja epätyypillisten karsinoidien suhde on leikkaussarjoissa noin 6:10, mutta voi olla lähempänä 1:1 edistyneissä tapauksissa.

Kymuskarsinoidit noudattavat samaa luokittelujärjestelmää kuin keuhkojen neuroendokriset kasvaimet neljällä luokalla. Geneettisten muutosten kuvio poikkeaa keuhkokarsinoideista, ja äskettäin on tunnistettu alaryhmä korkeilla solunjakautumispiirteillä. Epätyypillisten ja tyypillisten kymuskarsinoidien suhde on noin 2:1.

Suositukset:

• Hoito vaatii moniammatillisen standardoidun lähestymistavan erikoiskeskuksissa [Tason IV näyttö, A-luokka]
• Ki-67 (MIB 1) [Taso IV, A-luokka], TTF1 [Taso IV, B-luokka], p53/RB1 [Taso IV, B-luokka] biomarkkerianalyysit suositellaan valituissa tapauksissa erotusdiagnostiikkaa varten

Luiska-asteikko ja riskinarviointi

Riskinarviointi riippuu patologiasta ja TNM-luokituksesta (tumori, imusolmuke, etäpesäke), joka perustuu kontrastiaineella tehtävään poikkileikkauskuvantamiseen, mukaan lukien maksan myöhäinen valtimovaihe, sekä positroniemissiotomografiaan (PET-CT) gallium-68 -merkityillä somatostatiinianalogeilla toiminnallisessa kuvantamisessa.

Seerumin kromograniini A mitataan kaikilta potilailta, kun taas spesifisiä biomarkkereita arvioidaan toiminnallisten oireyhtymien esiintymisen mukaan. Kansainvälisen syöpätaisteluliiton (UICC) TNM-luokituksen 8. painoksen käyttöä suositellaan.

Yli 80 % keuhkokarsinoideista diagnosoidaan TNM-vaiheessa I tai II. Yleisimmät etäpesäkkeiden sijainnit ovat maksa, luut ja keuhkot. WHO-luokitus ja patologinen TNM-luokitus liittyvät tiiviisti toisiinsa. Potilailla, joille tehdään riittävä imusolmukkeen poisto (10 tai enemmän solmua), positiivisten imusolmukkeiden esiintyvyys oli 17 % (mukaan lukien 6 % N2-N3) tyypillisillä karsinoideilla tai 46 % (mukaan lukien 23 % N2-N3) epätyypillisillä karsinoideilla.

Useimmat kymuskarsinoidit diagnosoidaan edistyneissä vaiheissa. Yleisimmät etäpesäkkeiden sijainnit ovat keuhkopussi, sydänpussi, luut, keuhkot ja maksa.

Kokonaiseloonjääminen riippuu pääasiassa WHO-patologiasta ja pTNM-luokituksista. Vaiheessa I, II, III tai IV olevilla keuhkokarsinoidipotilailla 10 vuoden taudinkohtainen eloonjääminen on:

• 96 %, 85 %, 81 %, 59 % tyypillisillä karsinoideilla
• 88 %, 75 %, 47 %, 18 % epätyypillisillä karsinoideilla

Tämä osoittaa WHO-luokituksen merkittävän ennustevaikutuksen. Leikkauksen jälkeen WHO-luokitus ja patologinen imusolmuketila muodostavat kaksi pääasiallista ennusteparametria.

Etäpesäkkeiden vaiheessa WHO-luokitus, suorituskykytila, kromograniini A -pitoisuudet, kasvainkuorma, somatostatiinireseptorikuvausten imeytyminen, kasvainkasvunopeus ja toiminnallinen oireyhtymä tulee kaikki huomioida riittävää riskinarviointia varten. Useimpien keuhkokarsinoidipotilaiden pitkäaikainen eloonjääminen (mukaan lukien 60 % 5 vuoden kokonaiseloonjääminen etäpesäkkeellisissä tapauksissa) tekee hoidoista kohdennetun myrkyllisyysprofiilin kriittiseksi.

Kymuksen neuroendokristen kasvainten potilaiden ennuste pysyy huonona: retrospektiivisissä sarjoissa 5- tai 10 vuoden kokonaiseloonjääminen oli 28–72 % tai 26–60 %. Yksittäistä luokittelujärjestelmää ei ole vahvistettu kymuskarsinoideille, joten sekä TNM- että Masaoka-Koga -luokittelujärjestelmät suositellaan yhdessä WHO-luokituksen ja leikkauksen laadun kanssa.

Suositukset:

• WHO- ja pTNM-luokitukset muodostavat ennusteluokituksen perustan [Tason II näyttö, B-luokka]
• IV-kontrastivahvisteinen poikkileikkauskuvantaminen, mukaan lukien maksan myöhäinen valtimovaihe, ja PET-CT gallium-68 -merkityillä somatostatiinianalogeilla muodostavat TNM-arvioinnin perustan [Tason II näyttö, B-luokka]
• Spesifiset ennustetekijät, kuten kasvainkasvunopeus tai toiminnallisten oireyhtymien esiintyminen, huomioidaan edistyneiden vaiheiden tapauksissa [Tason IV näyttö, B-luokka]
• Useimpien keuhkokarsinoidipotilaiden pitkäaikainen eloonjääminen tekee hoidoista kohdennetun myrkyllisyysprofiilin kriittiseksi [Tason V näyttö, A-luokka]

Paikallisen/paikallisalueellisen sairauden, paikallisen uusiutumisen ja adjuvanttihoidon hoito

Toiminnallisen oireyhtymän hallinta on harkittava ennen mitään leikkausta. Kirurgia on ensisijainen hoitomuoto sekä tyypillisille että epätyypillisille keuhkokarsinoideille, myös N2-imusolmukeetäpesäkkeillä.

Kirurginen lähestymistapa riippuu kasvaimen koosta, sijainnista ja leikkausta edeltävästä biopsia-arvioinnista. Valinnat avoimen kirurgian ja vähäinvasiivisten menetelmien välillä riippuvat kirurgin kokemuksesta. Ensisijainen lähestymistapa sisältää anatominen keuhkon osan poisto ja imusolmukkeen poisto vähintään kuudelta solmuasemalta.

Kiilaleikkaus voi lisätä kasvainuusiutumisen riskiä, erityisesti solmupositiivisissa tyypillisissä karsinoideissa tai keskiasteen epätyypillisissä karsinoideissa. Epätyypillisissä karsinoideissa ja solmupositiivisissa tyypillisissä karsinoideissa lohkojen poisto on raportoitu ylivertaiseksi osittaisleikkaukseen verrattuna kokonaiseloonjäämisen suhteen joissakin tutkimuksissa.

Keuhkoputken säilyttävät toimenpiteet ovat ensisijaisia sopiville keskuskeuhkojen kasvaimille koko keuhkon poiston välttämiseksi. Potilaiden siirtoa erikoiskeskuksiin keuhkoputken leikkauksia varten tulisi harkita. Systemaattinen imusolmukkeen poisto suositellaan, koska imusolmukeetäpesäkkeitä voidaan havaita jopa 27 % tyypillisistä karsinoideista ja jopa 47 % epätyypillisistä karsinoideista.

Täydellinen poisto (R0) saavutetaan yli 85 % tapauksista. Tarkkailuun perustuva radiologinen seuranta voidaan harkita pienille kasvaimille ilman solmuvälittymää tietyissä tilanteissa, kuten DIPNECH, MEN-1 -potilailla ja potilailla, joilla on muita sairauksia rinnakkain.

Keskimääräisen 54–121 kuukauden seurannan jälkeen uusiutumisia esiintyy jopa 7 % tyypillisistä karsinoideista ja jopa 35 % epätyypillisistä karsinoideista, joista kolmasosa on paikallisia uusiutumisia. Paikalliselle uusiutumiselle suositellaan kirurgista poistoa radikaalilla tarkoituksella, kun se on teknisesti mahdollista.

Suuret retrospektiiviset tutkimukset eivät ole raportoineet adjuvanttihoidon hyötyä tyypillisissä tai epätyypillisissä karsinoideissa. Siksi rutiininomaista adjuvanttihoidoa ei suositella, vaikka sitä voidaan harkita valituilla kunnossa olevilla potilailla, joilla on erityisen korkea uusiutumisriski moniammatillisen keskustelun jälkeen.

Kymuskarsinoideille saatavilla oleva kirjallisuus viittaa siihen, että adjuvanttihoidosta ei ole hyötyä. Enemmistö asiantuntijoista ehdottaa, että leikkauksen jälkeisiä hoitoja keskustellaan yksilöllisesti potilaiden kanssa, joilla on tehty edistyneen vaiheen leikkaus.

Suositukset:

• Toiminnallisen oireyhtymän hallinta ennen mitään leikkausta [Tason V näyttö, A-luokka]
• Anatomista keuhkon osan poistoa imusolmukkeen poistolla suositellaan [Tason IV näyttö, B-luokka]
• Tarkkailuun perustuva seuranta tai osittainen leikkaus harkittava tietyille potilasryhmille [Tason V näyttö, C-luokka]
• Rutiininomaista adjuvanttihoidoa ei suositella [Tason IV näyttö, C-luokka EK:lle; Tason IV näyttö, D-luokka TK:lle]
• Kymuksen poistoa imusolmukkeen poistolla suositellaan kymuskarsinoideille [Tason IV näyttö, B-luokka]

Edistyneen/etäpesäkkeellisen sairauden hoito

Edistyneen sairauden hoidon tavoitteet ovat kasvainkasvun ja toiminnallisten oireyhtymien hallinta, jotta pyritään parantamaan sekä elämänlaatua että eloonjäämistä. Optimaalinen hoitostrategia ja järjestys ovat tuntemattomia omistettujen kokeiden vähäisyyden ja vastemuuttujien puuttumisen vuoksi.

Tämä tieto tulisi jakaa potilaiden kanssa. Ennustetekijät (mutta ei ennakoivia tekijöitä) ohjaavat päätöksentekoa. Hoitolähestymistapojen tulee tasapainottaa teho ja myrkyllisyys huomioiden monien potilaiden pitkäaikainen eloonjääminen.

Lähdetiedot

Alkuperäinen artikkeli: Keuhko- ja kymuskarsinoidit: ESMO:n kliiniset käytäntösuositukset diagnostiikalle, hoidolle ja seurannalle

Kirjoittajat: E. Baudin, M. Caplin, R. Garcia-Carbonero, N. Fazio, P. Ferolla, P.L. Filosso, A. Frilling, W.W. de Herder, D. Hörsch, U. Knigge, C.M. Korse, E. Lim, C. Lombard-Bohas, M. Pavel, J.Y. Scoazec, A. Sundin, A. Berruti ESMO:n suosituskomitean puolesta

Julkaisu: Annals of Oncology, Volume 32, Issue 4, 2021

Tämä potilasystävällinen artikkeli perustuu Euroopan lääketieteellisen onkologian yhdistyksen (ESMO) kliinisten käytäntöjen vertaisarvioituihin suosituksiin.