Keuhkojen neuroendokriiniset kasvaimet: Kattava potilasopas

Sisällysluettelo

• Johdanto keuhkojen neuroendokrisiin kasvaimiin
• Tutkimusmenetelmät
• Epidemiologia
• Kasvaintyypit ja asteikot
• Esiasteet
• Oireet ja kliiniset piirteet
• TNM-luokittelu
• Molekyylibiologia
• Diagnostiikka
• Hoidot
• Kliininen merkitys
• Rajoitukset
• Potilassuositukset
• Lähteet

Johdanto keuhkojen neuroendokrisiin kasvaimiin

Keuhkojen neuroendokriiniset kasvaimet (LNET) ovat harvinaisia syöpiä, jotka kehittyvät erikoistuneista neuroendokrisista soluista. Näillä soluilla on sekä hermo- että hormonia tuottavien solujen piirteitä, ja keuhkoissa niitä kutsutaan Kulchitskyn soluiksi tai argentaaffisoluiksi.

Kasvaimet kuvattiin ensimmäisen kerran 1900-luvun alussa Siegfried Oberndorferin toimesta, joka havaitsi niiden kasvavan hitaammin kuin tyypilliset syövät. Keuhkot ovat toiseksi yleisin neuroendokristen kasvainten sijainti ruoansulatuskanavan jälkeen. LNET-kasvaimet muodostavat noin 25 % kaikista neuroendokrisista kasvaimista ja 1–2 % kaikista keuhkosyövistä, vaikka osa asiantuntijoista arvioi niiden osuuden jopa 20 %:iin keuhkosyöpätapauksista.

Kasvainten vaihtelevuus tekee niistä haastavia: ne voivat olla hyvin hitaasti kasvavia ja vähän aggressiivisia tai erittäin aggressiivisia ja nopeasti leviäviä. Tarkka diagnosointi ja luokittelu ovatkin ratkaisevan tärkeitä oikean hoidon ja ennusteen kannalta.

Tutkimusmenetelmät

Tämä artikkeli perustuu systemaattiseen kirjallisuuskatsaukseen vuosilta 1981–2020. Tutkijat etsivät lääketieteen tietokannoista neuroendokrisiin keuhkokasvaimiin liittyviä avainsanoja.

Aluksi he tunnistivat 103 mahdollisesti relevanttia tutkimusta. Tiukkojen sisällytyskriteerien jälkeen analyysiin jäi 78 korkealaatuista tutkimusta.

Tutkimusryhmään kuului erikoislääkäreitä usealta alalta, kuten torakaalikirurgiasta, sisätaudeista, sydänkirurgiasta, anestesiologiasta ja gynekologiasta, mikä mahdollisti monipuolisen näkökulman näihin monimutkaisiin kasvaimiin.

Epidemiologia

Keuhkojen neuroendokriiniset kasvaimet luokitellaan harvinaisiksi syöviksi. Ilmaantuvuus vaihtelee tyypin mukaan:

• Keuhkokarsinoidien ilmaantuvuus on 0,2–2/100 000 sekä Yhdysvalloissa että EU:ssa
• LNET-kasvainten ilmaantuvuus on noussut huolestuttavasti 6 % vuodessa
• Yhdysvalloissa havaittiin 7 %:n vuosittainen nousu LNET-tapauksissa vuosina 2004–2014
• Toisessa Yhdysvaltain tutkimuksessa ilmaantuvuus nousi 1,09:stä 5,25:een/100 000 vuosina 1990–2004

Nousu johtuu pääasiassa karsinoidikasvainten määrän kasvusta. Keuhkokasvaimista 75–80 % on neuroendokrisia:

• 1–2 % on karsinoideja
• 3 % on suurisoluista neuroendokristä karsinoomaa (LCNEC)
• 15–20 % on pienisoluista keuhkosyöpää (SCLC)

Keuhkokarsinoidit ilmaantuvat tyypillisesti 40–60-vuotiailla (mediaani 45 vuotta). Ne ovat yleisimpiä primaarisia keuhkokasvaimia lapsilla ja nuorilla. Toisin kuin muut keuhkosyövät, tupakointi ei ole merkittävä riskitekijä karsinoideille, vaikka se liittyykin vahvasti SCLCiin ja LCNECiin.

Tyypilliset karsinoidit ovat noin 10 kertaa yleisempiä kuin epätyypilliset, mutta jälkimmäiset metastasoivat 50 % tapauksista. Noin 28 % LNET-potilaista on synkronisia metastaseja diagnoosivaiheessa.

Kasvaintyypit ja asteikot

WHO on luokitellut keuhkojen neuroendokriset kasvaimet neljään ryhmään mikroskooppisten piirteiden perusteella:

Tyypillinen karsinoidi (TC): Karsinoidimainen ulkomuoto, alle 2 mitoosia/2 mm², ei nekroosia, koko ≥0,5 cm.

Epätyypillinen karsinoidi (AC): Karsinoidimorfologia, 2–10 mitoosia/2 mm² tai nekroosia.

Suurisoluinen neuroendokrinen karsinooma (LCNEC): Neuroendokrisia kuvioita, yli 11 mitoosia/2 mm² (mediaani 70), laajat nekroosialueet, suuret solut, matala tuma-sytoplasma-suhde.

Pienisoluinen keuhkosyöpä (SCLC): Pienet solut, niukka sytoplasma, hienojakoinen kromatiini, puuttuvat nukleolit, erittäin korkea mitoosiprosentti (mediaani 80/2 mm²), laajat nekroosivyöhykkeet.

WHO ja kansainvälinen syöpätutkimuskeskus loivat 2018 asteluokitusjärjestelmän:

• G1: Hyvin erilaistunut neuroendokrinen karsinooma (tyypillinen karsinoidi)
• G2: Kohtalaisesti erilaistunut neuroendokrinen karsinooma (epätyypillinen karsinoidi)
• G3: Huonosti erilaistunut neuroendokrinen karsinooma (LCNEC ja SCLC)

Jotkut tutkijat ovat ehdottaneet korkea-asteisten neuroendokristen kasvainten jakamista kolmeen tyyppiin molekyyliominaisuuksien perusteella.

Esiasteet

Jotkin LNET-kasvaimet voivat kehittyä esiasteista. Tunnetuin on keuhkojen neuroendokristen solujen hyperplasia, joka esiintyy usein kroonisten keuhkosairauksien, kuten bronkiektasian tai interstitsiaalisen keuhkosairauden, yhteydessä.

Noin 25 % karsinoiditapauksissa löytyy neuroendokrista hyperplasiaa kasvainta ympäröivästä kudoksesta. Alle 0,5 cm kokoisia kyhmyjä kutsutaan "tumorleteiksi". Niissä ei ole mitooseja tai nekroosia, ja niillä on matala Ki67-indeksi.

Diffuusi idiopaattinen neuroendokrinen soluhyperplasia (DIPNECH) sisältää fibroosia ja pieniä neuroendokristen solujen kertymiä. Tila esiintyy useammin naisilla ja obliteroivan bronkioliitin potilailla. Noin 5 % karsinoiditapauksista liittyy MEN-1 -oireyhtymään.

Jotkin kasvaimet osoittavat "monisuuntaista erilaistumista" eli sisältävät erityyppisiä soluja neuroendokristen komponenttien ohella.

Oireet ja kliiniset piirteet

Oireet riippuvat kasvaimen sijainnista, tyypistä, koosta ja aggressiivisuudesta. Karsinoideille tyypillisiä oireita ovat:

• Yskä
• Hengenahdistus
• Toistuvat hengitystieinfektiot
• Yskä veressä

Perifeeriset LNET-kasvaimet ovat usein oireettomia ja löydetään sattumalta. Hormonitoiminnan perusteella kasvaimet jaetaan kahteen luokkaan:

Toiminnalliset kasvaimet: Tuottavat hormoneja. Yli 90 % LNET-kasvaimista on ei-toiminnallisia, mutta toiminnalliset voivat aiheuttaa:

• ACTH-eritys → Cushingin oireyhtymä
• ADH-eritys → SIADH
• Serotoniinin eritys → karsinoidioireyhtymä

Ei-toiminnalliset kasvaimet: Eivät tuota merkittäviä määriä hormoneja.

LNET-kasvaimet voivat liittyä myös paraneoplastisiin oireyhtymiin, kuten Lambert-Eatonin myasteniseen oireyhtymään.

TNM-luokittelu

Keuhkojen neuroendokristen kasvainten luokittelu noudattaa samaa TNM-järjestelmää kuin muutkin keuhkosyövät (UICC/AJCC 7. painos). Järjestelmä koskee kaikkia LNET-tyyppejä.

TNM-järjestelmä arvioi:

• T (Tumori): Pääkasvaimen koko ja laajuus
• N (Nodus): Levinneisyys lähimusolmukeisiin
• M (Metastaasi): Etämetastaasit

Luokittelu on tärkeää hoidon suunnittelun ja ennusteen kannalta. Kaikki LNET-tyypit voivat metastasoida, mutta todennäköisyys vaihtelee tyypin mukaan.

Molekyylibiologia

Molekyyliominaisuuksien ymmärtäminen on noussut tärkeäksi diagnostiikassa ja hoidossa. Immunologiset merkkiaineet auttavat erottamaan kasvaintyyppejä:

Yleisimmin käytetyt merkkiaineet ovat kromograniini A, synaptofysiini, CD56 ja NSE. Ki-67 on hyödyllinen hyvin ja huonosti erilaistuneiden kasvainten erottelussa.

Jotkin tutkimukset ovat tunnistaneet "erittäin proliferoivan karsinoidi" -kategorian (Ki-67 >20 %, mitoosiprosentti <10/mm²). Sijaintikohtaisia merkkiaineita ovat TTF1 (keuhkot), CDX2 (suolisto) sekä ISL ja PAX8 (haima ja peräsuoli).

Geneettiset tutkimukset ovat paljastaneet:

• SCLC on TTF1-positiivinen yli 90 % tapauksista
• TP53- ja RB1-mutaatiot auttavat erottamaan LCNEC-alatyypit
• RB1-kadon esiintyvyys on 80–100 % korkea-asteisissa NET-kasvaimissa
• LCNEC:ille on tunnistettu kaksi molekyylialatyyppiä

PD-L1 on läsnä 10,4 % LCNEC- ja 5,8 % SCLC-tapauksista, mutta ei karsinoideissa. Tällä on vaikutuksia immunoterapiaan.

Muita tutkittavia merkkiaineita ovat mm. CXCL-12, stathmin-1, Nestin ja DLL3.

Verikokeissa alhaiset 5-HIAA-tasot korkeiden kromograniini A -arvojen kanssa saattavat viitata huonompaan ennusteeseen. Tulehdukselliset merkkiaineet (kuten NLR ja LDH) voivat myös tarjota ennusteellista tietoa.

Diagnostiikka

LNET-diagnosointi vaatii monipuolista lähestymistapaa. Yli 40 % tapauksista löydetään sattumalta rintakeiden yhteydessä. Kultaiseksi standardiksi kuvantamisessa on kontrastia vahvistettu CT.

Hyvin erilaistuneiden kasvainten havaitsemiseen on tehokas yhden fotonin emission CT somatostatiinireseptoreihin kohdistuvalla 99mTc-Tektrotyd -merkkiaineella. Matala-asteisille kasvaimille 68Ga-DOTANOC PET-CT on herkempi.

18-FDG-PET-CT on hyödyllinen matala- ja keskiasteisten kasvainten havaitsemisessa. Somatostatiinireseptori PET on arvokas metastasoituneen sairauden tunnistamisessa.

Bronkoskopia on hyödyllinen erityisesti keuhkoputkiin liittyvissä kasvaimissa. Se on turvallinen ja yleisin menetelmä kudosnäytteiden saamiseksi.

Diagnostinen prosessi sisältää tyypillisesti:

1. Kuvantaminen
2. Biopsia
3. Patologin tutkimus
4. Immunohistokemiallinen värjäys
5. Mahdollisesti geneettinen testaus

Hoidot

Paikallistuneiden LNET-kasvainten ensisijainen hoito on täydellinen kirurginen poisto aina kun mahdollista. Kirurginen lähestymistapa riippuu kasvaimen koosta, sijainnista ja tyypistä.

Edistyneille, ei-kirurgisesti poistettaville kasvaimille hoitovaihtoehdot sisältävät:

• Somatostatiinianalogit oireiden hallintaan
• Everolimuusi
• Peptidireseptori radionuklidihoito (PRRT)
• Kemoterapiat
• Immunoterapia PD-L1-positiivisille kasvaimille

Hoidon suunnittelu vaatii moniammatillisen tiimin, johon kuuluvat mm. torakaalikirurgit, onkologit, sädehoidon erikoislääkärit, keuhkolääkärit ja patologit.

Kliininen merkitys

Tämä katsaus korostaa useita tärkeitä kohtia potilaille:

Ensinnäkin, on tärkeää ymmärtää, että LNET-kasvaimet ovat monimuotoisia ja niiden käyttäytyminen ja ennuste vaihtelevat suuresti. Tarkka diagnoosi on välttämätön sopivan hoidon valitsemiseksi.

Toiseksi, kasvainten yleisyyden kasvu tarkoittaa, että niihin suunnataan enemmän tutkimusresursseja. Molekyylinen karakterisointi johtaa kohdennettujen hoitojen kehitykseen.

Kolmanneksi, kasvainten monimutkaisuus vaatii kokemusta neuroendokristen kasvainten hoidosta. Moniammatillinen lähestymistapa varmistaa kattavan hoidon.

Lopuksi, potilaiden tulisi tietää, että hoitostrategiat kehittyvät jatkuvasti. Kliinisiin tutkimuksiin osallistuminen voi tarjota pääsyn uusiin hoitomuotoihin.

Rajoitukset

Vaikka tämä katsaus tarjoaa arvokkaita näkökulmia, sillä on rajoituksia. Kirjallisuuskatsauksena se on alttiina julkaisupainotukselle.

Sisällytetyt tutkimukset kattavat 40 vuotta, jona aikana diagnostiset kriteerit, luokitusjärjestelmät ja hoidot ovat kehittyneet merkittävästi. Tämä tekee vertailuista haastavia.

Kasvainten harvinaisuus tarkoittaa, että useimmat tutkimukset sisälsivät pienen potilasmäärän. Monet tutkimukset olivat retrospektiivisiä, mikä voi aiheuttaa vinoumia.

Molekyylitestauksen ja kohdennettujen hoitojen nopea kehitys saattaa tehdä osan tiedosta nopeasti vanhentuneeksi.

Potilassuositukset

Tärkeät suositukset potilaille:

1. Hae erikoistunutta hoitoa: Suosittelemme hoitoa keskuksissa, joilla on kokemusta neuroendokrisista kasvaimista.
2. Varmista kattava testaus: Varmista, että diagnostinen työskentelysi sisältää immunohistokemiallisen värjäyksen ja mahdollisesti molekyylitestauksen.
3. Keskustele kaikista hoitovaihtoehdoista: Keskustele kirurgisista vaihtoehdoista, lääkehoidoista ja uusista hoitomuodoista kasvaimesi tyypin ja vaiheen perusteella.
4. Harkitse geneettistä neuvontaa: Koska noin 5 % karsinoiditapauksista liittyy MEN-1:een, geneettinen neuvonta saattaa olla aiheellista.
5. Kysy kliinisistä tutkimuksista: Tiedustele saatavilla olevia kliinisiä tutkimuksia.
6. Hae tukea: Ota yhteyttä neuroendokrisiin kasvaimiin keskittyviin potilastukiorganisaatioihin.
7. Ylläpidä seurantahoitoa: Nämä kasvaimet vaativat pitkäaikaista seurantaa.

Lähteet

Alkuperäisen artikkelin otsikko: Keuhkon neuroendokriiniset kasvaimet: Systemaattinen kirjallisuuskatsaus

Tekijät: Cornel Savu, Alexandru Melinte, Camelia Diaconu, Ovidiu Stiru, Florentina Gherghiceanu, Ștefan Dragoș Octavian Tudorica, Oana Clementina Dumitrașcu, Angelica Bratu, Irena Balescu, Nicolae Bacalbasa

Julkaisu: Experimental and Therapeutic Medicine 23: 176, 2022

Vastaanotettu: 25.6.2021; Hyväksytty: 27.7.2021

DOI: 10.3892/etm.2021.11099

Tämä artikkeli perustuu vertaisarvioituun tutkimukseen ja on tarkoitettu auttamaan potilaita ymmärtämään keuhkojen neuroendokristen kasvainten monimutkaista lääketieteellistä tietoa. Kysy aina terveydenhuollon ammattilaisilta henkilökohtaista neuvontaa.