Tämä kattava katsaus tarkastelee pahanlaajuista pleurakaltiomesotelioomaa, aggressiivista syöpää, jonka ensisijainen aiheuttaja on asbestialtistus ja jonka 5-vuotinen selviytymisaste on vain 5–10 %. Keskeisiä havaintoja ovat leikkaus- ja sädehoidon rajallinen menestys, äskettäin FDA:n hyväksymät immunoterapiayhdistelmät, jotka parantavat selviytymistä 18,1 kuukauteen, sekä kasvaimen monimutkaisuudesta johtuvat pysyvät haasteet. Artikkelissa käsitellään yksityiskohtaisesti diagnostiikkaa, hoidon rajoituksia ja uusia tutkimussuuntia korostaen, että asbestialtistuksen välttämiseen perustuva ehkäisy on edelleen ratkaisevan tärkeää.

Pahanlaatuisen pleurakaltiomesoteliooman ymmärtäminen: Syyt, diagnostiikka ja hoidon edistysaskeleet

Sisällysluettelo

• Johdanto
• Pahanlaatuisen pleurakaltiomesoteliooman syyt
• Mesoteliooman tyypit ja molekulaariset piirteet
• Oireet ja kliininen esiintyminen
• Pahanlaatuisen pleurakaltiomesoteliooman diagnostiikka
• Mesoteliooman luokittelu
• Nykyiset hoitovaihtoehdot
• Mesoteliooman hoidon tulevaisuuden suunnat
• Keskeiset katsauksen havainnot
• Kliiniset implikaatiot potilaille
• Nykyisen tutkimuksen rajoitukset
• Suositukset potilaille
• Lähdetiedot

Johdanto

Pahanlaatuinen pleurakaltiomesoteliooma on aggressiivinen syöpä, joka kehittyy keuhkojen ympärillä olevissa suojakalvoissa (pleura). Tämä sairaus muodostaa 90 % kaikista mesotelioomatapauksista, ja sen diagnosoidaan tyypillisesti edenneessä vaiheessa, mikä johtaa heikkoon ennusteeseen. 5-vuotinen selviytymisaste pysyy huolestuttavan alhaisena, vain 5–10 %.

Asbestialtistus on ensisijainen riskitekijä, ja sairaudella on pitkä 20–50 vuoden latenssiaika. Vaikka ehkäisytoimet ovat vähentäneet tapauksia länsimaissa (Yhdysvalloissa kuolemat vähenivät 14:stä 11:een miljoonaa kohden vuosina 2000–2015), Iso-Britannia raportoi edelleen korkeita 77 kuolemaa miljoonaa kohden. Valitettavasti nämä ehkäisymenestykset eivät ole johtaneet tehokkaisiin uusiin hoitoihin jo diagnosoiduille potilaille.

Tämä katsaus tarkastelee, miksi mesotelioomaa on ollut niin vaikea hoitaa, mukaan lukien äskettäiset immunoterapiakokeilut ja kuinka kasvainbiologian uudet näkemykset voivat johtaa parempiin hoitoihin. Kirjoittajat korostavat, että vuosikymmenten tutkimuksen jälkeen hoidon edistysaskeleet pysyvät rajallisina tässä tuhoisassa sairaudessa.

Pahanlaatuisen pleurakaltiomesoteliooman syyt

Asbestialtistus on vastuussa valtaosasta mesotelioomatapauksista. Ratkaiseva 1960-luvun tutkimus Etelä-Afrikassa vahvisti ensimmäisenä tämän yhteyden tunnistamalla 33 tapausta, joissa kaikilla potilailla oli merkittävä asbestialtistus. Asbestia käytettiin laajalti sen palonkestävyyden, kestävyyden ja edullisuuden vuoksi, mutta monet maat ovat nyt kieltäneet sen syöpäriskien takia.

Kielloista huolimatta maailmanlaajuinen kaivostoiminta jatkuu: Venäjällä kaivettiin 710 200 tonnia ja Intiassa käytettiin 318 000 tonnia vielä vuonna 2017. Tämä jatkuva käyttö kehitysmaissa tarkoittaa, että asbestialtistus pysyy maailmanlaajuisena terveysuhkana. Vaikka asbesti on ensisijainen syy, muut tekijät edesauttavat mesoteliooman kehittymistä:

• Germline-mutaatiot (periytyvät geneettiset muutokset) geeneissä kuten BAP1 nopeuttavat mesoteliooman kehittymistä 10 %:lla potilaista
• Krooninen tulehdus, jonka aiheuttavat keuhkokudoksessa pysyvät mineraalikuitujat
• DNA:ta vaurioittavat reaktiiviset happiyhdisteet
• Mutaatiot DNA-korjausgeeneissä kuten PALB2 ja BRCA1/2

Tarkka prosessi, jolla asbesti aiheuttaa syövän, on edelleen epäselvä, vaikka hiirikokeet ja geneettiset analyysit paljastavat jatkuvasti uusia näkemyksiä näistä monimutkaisista mekanismeista.

Mesoteliooman tyypit ja molekulaariset piirteet

Pahanlaatuinen pleurakaltiomesoteliooma ei ole yhtenäinen sairaus, vaan sillä on erilliset alatyyppejä, joilla on erilaiset ominaisuudet ja ennusteet. Perinteisesti tunnistettiin kolme päätyyppiä:

• Epitelioidi mesoteliooma (50–60 % tapauksista): Yleisin muoto, jolla on paras ennuste
• Sarkomatoidi mesoteliooma (10 % tapauksista): Erittäin aggressiivinen ja hoidoille resistentti
• Bifaasinen mesoteliooma (30–40 % tapauksista): Molempien muiden tyyppien sekoitus

Uusin tutkimus osoittaa, että nämä alatyyppit muodostavat spektrin eivätkä täysin erillisiä kategorioita. Molekulaariset tutkimukset paljastavat, että mesotelioomakasvaimilla on usein mutaatiota kasvainsuppressorigeeneissä, mukaan lukien:

• BAP1 (mutatoitunut 60 %:ssa epitelioideista tapauksista)
• CDKN2A
• NF2
• SETD2

Tämä geneettinen monimutkaisuus selittää, miksi "yksi soveltuu kaikkiin" -hoidot usein epäonnistuvat. Tutkijat ovat myös tunnistaneet mahdollisen esisyöpäisen tilan, joka muistuttaa varhaista rinta- tai kohdunkaulansyöpää, erityisesti BAP1-geenimutaatioihin liittyen, mikä saattaa avata uusia ehkäisymahdollisuuksia.

Oireet ja kliininen esiintyminen

Useimmat potilaat eivät koe oireita ennen kuin mesoteliooma on edennyt sen hitaan kasvun takia. Kun oireet ilmenevät, ne sisältävät tyypillisesti:

• Hengenahdistus (aiheutuu nesteen kertymisestä tai kasvaimista, jotka puristavat keuhkoja)
• Rintakipu (osoittaa kasvaimen tunkeutumista rintaseinään)
• Väsymys ja heikkous
• Ruokahalun menetys ja painonlasku
• Yöhikoilu
• Yleinen huonovointisuus

Nämä oireet yleensä pahenevat taudin edetessä. Pitkä latenssiaika asbestialtistuksen ja oireiden puhkeamisen välillä (20–50 vuotta) tarkoittaa, että monet potilaat eivät yhdistä oireitaan vuosikymmeniä aiemmin tapahtuneeseen altistukseen.

Pahanlaatuisen pleurakaltiomesoteliooman diagnostiikka

Mesoteliooman diagnosointi vaatii useita lähestymistapoja. Lääkärit aloittavat tyypillisesti kuvantamistutkimuksilla:

• Kontrastiaineella tehdyt CT-tutkimukset: Ensivalinta rinnan ja ylävatsan kuvantamiseen
• PET-CT-tutkimukset: Hyödyllisiä, kun CT-tulokset ovat epäselviä, mutta voivat sekoittua tulehduksen syöpään
• MRI-tutkimukset: Tarjoavat yksityiskohtaisia näkymiä pehmytkudostunkeutumisesta

Jos kuvantaminen viittaa mesotelioomaan, kudosbiopsia on välttämätön vahvistukseen. Diagnostiset menetelmät sisältävät:

• Pleurabiopsia (luotettavin menetelmä)
• Pleuraveden analyysi (toimii parhaiten epitelioidi alatyyppiin)
• Invasiiviset toimenpiteet kuten mediastinoskopia tarvittaessa

Patologit käyttävät erikoismäärityitä tunnistaakseen mesotelioomasolut mikroskoopin alla. Keskeisiä diagnostisia merkkiaineita ovat:

• Positiiviset mesoteelimerkkiaineet: Kalretiniini, sytokeratiini 5/6, Wilmsin kasvain-1-antigeeni
• Adenokarsinoomamerkkiaineiden puuttuminen: Kilpirauhasen transkriptiotekijä 1, karsinoembryonaalinen antigeeni
• BAP1-ydinvärjäämisen menetys (60 %:ssa epitelioideista tapauksista)

Valitettavasti veriperusteiset biomarkkerit eivät ole osoittautuneet luotettaviksi diagnostiikkaan tai hoidon tehokkuuden seurantaan.

Mesoteliooman luokittelu

Luokittelu määrittää, kuinka pitkälle syöpä on levinnyt käyttäen TNM-järjestelmää (Tumorikoko, Solmukkeiden osallistuminen, Etäpesäkkeet). Viimeisimmän International Association for the Study of Lung Cancer TNM-järjestelmän (8. painos) mukaan eteneminen luokitellaan:

• Paikalliseksi pleurasairaudeksi (varhainen vaihe)
• Leviämiseksi imusolmukkeisiin
• Etäpesäkkeiksi (edistynyt vaihe)

Mesoteliooman luokittelu on kuitenkin erityisen haastavaa. Ruumiinavaukset osoittavat, että 53 %:lla potilaista oli imusolmukevaikutusta, 58 %:lla sydän/perikardium-tunkeutumista ja 24 %:lla vatsaontelon leviämistä – havaintoja, jotka usein jäävät alkuperäisistä kuvista huomaamatta. TNM-järjestelmä ei myöskään ota huomioon kriittisiä ennusteellisia tekijöitä kuten:

• Histologinen alatyyppi (epitelioidi vs. sarkomatoidi)
• Kasvaimen molekulaariset piirteet
• Potilaan ikä ja yleinen terveydentila

Tämä rajoitus tekee tarkasta ennusteesta vaikeaa pelkän luokittelun perusteella, vaatien lääkäreitä harkitsemaan useita tekijöitä keskustellessaan näkymistä potilaiden kanssa.

Nykyiset hoitovaihtoehdot

Hoito riippuu syövän vaiheesta, kasvaintyypistä ja potilaan terveydentilasta. Kaikkien lähestymistapojen tulisi sisältää oireiden hoito, vaikka varhainen palliatiivinen hoito ei parantanut elämänlaatua RESPECT-Meso-kokeessa. Nykyiset strategiat sisältävät:

Pleuraveden hoito

Useimmat potilaat tarvitsevat nesteen kertymän (pleuraefuusio) poiston. Vaihtoehdot sisältävät:

• Väliaikainen katetrointi talkin annostelulla (samankaltainen menestysaste kuin leikkauksella)
• Pysyvät katetrit
• Kirurgiset toimenpiteet kuten osittainen pleurektomia (korkeammat komplikaatioasteet)

Kirurgiset vaihtoehdot vaativat pidempiä sairaalassaoloaikoja (5–10 päivää) verrattuna katetrin poistoon (1–2 päivää).

Kirurgiset lähestymistavat

Leikkauksen tavoitteena on poistaa näkyvät kasvaimet, mutta se ei ole parantava. Vaihtoehdot vaihtelevat vähiten laajimmasta laajimpaan:

1. Osittainen pleurektomia: Poistaa osan kasvaimesta ja hoitaa nestettä
2. Pleurektomia-dekortikaatio: Irrottaa vaikutetun pleuran keuhkosta
3. Laajennettu pleurektomia-dekortikaatio: Lisää perikardiumin ja pallean poiston
4. Ekstrapleuraalinen pneumonektomia: Poistaa keuhkon, pleuran, perikardiumin ja pallean

Radikaalilla ekstrapleuraalisella pneumonektomialla on mediaaniselviytymisaika 18 kuukautta ja 14 %:n 5-vuotinen selviytymisaste. MARS-kokeessa leikkauksen kanssa selviytymisaika oli lyhyempi (14,4 kuukautta) verrattuna leikkaamattomaan (19,5 kuukautta). Meneillään oleva MARS2-kokeessa verrataan laajennettua pleurektomia-dekortikaatiota yhdistettynä kemoterapiaan pelkkään kemoterapiaan selventääkseen leikkauksen roolia.

Sädehoito

Sädehoidolla ei ole näytetty selviytymishyötyjä satunnaistetussa kokeissa. Keskeisiä tutkimuksia ovat:

• SAKK 17/04: Ei parannusta uusiutumattomuusaikaan leikkauksen jälkeen
• PIT- ja SMART-kokeet: Eivät näyttäneet hyötyä rintaseinätunkeutumisen ehkäisyssä

Uudempia tekniikoita kuten intensiteettimoduloitu sädehoito ja protoniterapiaa tutkitaan sivuvaikutusten vähentämiseksi. SYSTEMS-2-kokeessa arvioidaan sädehoitoa kivunhallintaan.

Kasvainta hoidavat sähkökentät

Tämä FDA:n hyväksymä lähestymistapa käyttää sähkökenttiä yhdistettynä kemoterapiaan. Hyväksyntä perustui vaihe 2 -tutkimukseen, joka osoitti aktiivisuutta epitelioidisessa mesotelioomassa, vaikka satunnaistettua dataa, joka vahvistaisi hyödyt, puuttuu edelleen.

Systemaattiset hoidot

Hoidon edistysaskeleet ovat olleet rajallisia. Merkittäviä tutkimuksia ovat:

• EMPHACIS-koke (2004): Ensimmäinen FDA:n hyväksymä hoito (cisplatin + pemetreksiidi) paransi selviytymistä 9,3:sta 12,1 kuukauteen
• MAPS-koke: Lisäsi bevatsusumabia kemoterapiaan, parantaen selviytymistä 18,8 kuukauteen vs 16,1 kuukautta
• CheckMate 743-koke: Nivolumabi + ipilimumabi-immunoterapia näytti 18,1 kuukauden selviytymisen vs 14,1 kuukautta kemoterapialla
• CONFIRM-koke: Nivolumabi yksin paransi selviytymistä uusiutuneissa potilaissa 3 kuukaudella verrattuna lumelääkkeeseen

Immunoterapia on nyt ainoa uusi FDA:n hyväksymä hoito vuoden 2004 jälkeen. Potilaille, jotka vastaavat aluksi kemoterapiaan, platina-pemetreksiidi- tai vinorelbiinillä uudelleenhoito voi olla vaihtoehto myöhemmin.

Mesoteliooman hoidon tulevaisuuden suunnat

Tutkimus tutkii useita lupaavia alueita:

• Immuuniterapiayhdistelmät: Nivolumab+ipilimumab-yhdistelmän menestyksen pohjalta
• Kohdennetut hoidot: Keskittyen BAP1- ja muihin mutaatioiden reitteihin
• Aikainen interventio: Kohdennus esimaligneihin muutoksiin korkean riskin potilailla
• Ylläpitohoidot: Gemcitabiini alkuperäisen kemoterapian jälkeen
• Parannetut sädehoitotekniikat: Terveen kudoksen vaurioitumisen vähentäminen

Esimalignin "carcinoma in situ" -vaiheen löytyminen, samankaltaisena kuin muissa syövissä, tarjoaa uusia ennaltaehkäisyyn liittyviä mahdollisuuksia. Geneettiset oivallukset voivat johtaa myös personoituihin hoitoihin, jotka perustuvat kasvaimen molekyyliprofiileihin.

Keskeiset katsauksen tulokset

Tämä mesotelioomatutkimuksen analyysi paljastaa useita kriittisiä tosiasioita:

• 5-vuotiseloonjäämisen osuus pysyy 5–10 %:ssa vuosikymmenten tutkimuksesta huolimatta
• Asbestialtistus aiheuttaa yli 90 % tapauksista 20–50 vuoden viiveellä
• Kolme histologista alatyyppiä: epitelioidi (50–60 %), bifaasinen (30–40 %), sarkomatoidi (10 %)
• Perimän mutaatiot (BAP1, BRCA) nopeuttavat kehitystä 10 %:lla potilaista
• Leikkaushoidolla ei ole selkeää eloonjäämisetua (MARS-tutkimus: 14,4 vs 19,5 kuukautta)
• Immuuniterapiayhdistelmä (nivolumab+ipilimumab) pidentää eloonjäämistä 18,1 kuukauteen
• Yli 50 % Yhdysvaltojen potilaista ei koskaan saa kemoterapiaa iän ja sairauksien vuoksi
• Ruumiinavaukset paljastavat 53 % imusolmukkeiden, 58 % sydämen ja 24 % vatsaontelon leviämisen, joita kuvaukset eivät ole havainneet

Kliiniset implikaatiot potilaille

Näillä tuloksilla on suora merkitys potilaille: