Pahanlaatuinen pleurakaltiomesoteliooma: Syyt, hoidot ja uusi toivo

Sisällysluettelo

• Johdanto: Mikä on pahanlaatuinen pleurakaltiomesoteliooma?
• Mesoteliooman syyt
• Mesoteliooman alatypit ja molekyylipiirteet
• Oireet ja diagnostiikka
• Tumoren levinneisyysluokitus ja ennuste
• Nykyiset hoitovaihtoehdot
• Mesoteliooman hoidon tulevaisuus
• Kliiniset merkitykset potilaille
• Nykyisen tiedon rajoitukset
• Suositukset potilaille
• Lähdetiedot

Johdanto: Mikä on pahanlaatuinen pleurakaltiomesoteliooma?

Pahanlaatuinen pleurakaltiomesoteliooma on aggressiivinen syöpä, joka kehittyy keuhkopussin (pleura) limakalvossa. Se muodostaa 90 % kaikista mesotelioomatapauksista, ja sen diagnosoidaan yleensä vasta edenneessä vaiheessa. Valitettavasti vain 5–10 % potilaista selviää viisi vuotta diagnoosin jälkeen. Vaikka asbestialtistus on pääasiallinen syy, myös muut riskitekijät, kuten geneettiset mutaatiot, ovat nousseet esiin.

Yhdysvalloissa kuolleisuus on laskenut 14:stä miljoonaa asukasta kohden vuonna 2000 11:een miljoonaa kohden vuonna 2015 turvallisempien työkäytäntöjen ansiosta. Iso-Britannia raportoi kuitenkin edelleen 77 kuolemaa miljoonaa asukasta kohden. Huolimatta ehkäisyn edistymisestä, hoitomenetelmien kehitys on jäänyt jälkeen. Tämä katsaus tarkastelee, miksi nykyisillä terapioilla on rajallinen vaikutus, ja tutkii lupaavia uusia lähestymistapoja, kuten immunoterapiaa.

Mesoteliooman syyt

Asbestialtistus aiheuttaa suurimman osan mesotelioomatapauksista. Merkittävässä 1960-luvun tutkimuksessa Etelä-Afrikassa havaittiin, että kaikilla 33 tutkitulla potilaalla oli ollut merkittävää asbestialtistusta. Asbestia käytettiin laajalti sen palonkestävyyden ja kestävyyden vuoksi, mutta monet maat ovat sittemmin kieltäneet sen syöpäriskin takia. Kaivostoiminta jatkuu edelleen Venäjällä (710 200 tonnia vuonna 2017), Kazakstanissa (192 700 tonnia) ja Brasiliassa (135 000 tonnia), ja viennin kohteena ovat korkean käytön maat, kuten Intia (318 000 tonnia) ja Kiina (235 000 tonnia).

Sairaudella on 20–50 vuoden latenssiaika. Vaikka asbestikuitujen ja kroonisen tulehduksen tiedetään laukaisevan syövän, tarkat mekanismit ovat edelleen epäselviä. Reaktiiviset happiyhdisteet vaurioittavat DNA:ta, aiheuttaen mutaatioita. Myös geneettiset tekijät vaikuttavat:

• Sukusolumuutokset (periytyvät DNA-muutokset) esiintyvät yli 10 % potilaista
• BAP1-geenin mutaatiot nopeuttavat mesoteliooman kehittymistä hiirillä ja ihmisillä
• PALB2- ja BRCA1/2-DNA-korjausgeenien viat lisäävät riskiä

Mesoteliooman alatypit ja molekyylipiirteet

Kolme pääalatyyppiä erotetaan, ja niillä on erilaiset ennusteet:

1. Epitelioidi mesoteliooma (50–60 % tapauksista): Paras selviytymisennuste
2. Sarkomatoosi mesoteliooma (10 %): Erittäin invasiivinen ja hoidolle vastaanhankaava
3. Bifaasinen mesoteliooma (30–40 %): Molempien alatyyppien sekoitus

Viimeaikainen tutkimus osoittaa, että nämä alatypit muodostavat jatkumon eivätkä erillisiä kategorioita. Molekyylianalyysi paljastaa usein esiintyviä kasvainsuppressorigeenien mutaatioita:

• BAP1 (kadonnut 60 %:ssa epitelioidisia tapauksia)
• CDKN2A
• NF2
• SETD2

BAP1-geenin toiminnan menetys liittyy esisyöpämuutoksiin, mikä viittaa mahdollisuuksiin varhaiseen puuttumiseen.

Oireet ja diagnostiikka

Useimmat potilaat hakevat apua myöhään hitaan varhaiskasvun vuoksi. Keskeisiin oireisiin kuuluvat:

• Hengenahdistus (nestekertymästä tai keuhkon peittäytymisestä)
• Rintakipu (viittaa kasvaimen tunkeutumiseen)
• Väsymys, painonlasku ja yöhikoilu

Diagnostiikkaan kuuluu kuvantamista ja kudosnäytteitä:

Vaihe 1: Rintakehän tietokonetomografia (TT), joskus PET-TT tai magneettikuvaus (MRI) yksityiskohtia varten.
Vaihe 2: Nesteanalyysi (pleuraefuusio) tai biopsia. Biopsia on luotettavampi sarkomatoidien tyyppien kohdalla.
Vaihe 3: Immunohistokemialliset testit, joissa käytetään merkkiaineita, kuten:

• Positiiviset: Kalretiniini, Wilmsin kasvainantigeeni 1
• Negatiiviset: Kilpirauhasen transkriptiotekijä 1 (poissulkee keuhkosyövän)

BAP1-ytimen värjäyksen menetys auttaa vahvistamaan diagnoosin 60 %:ssa epitelioidisia tapauksia.

Tumoren levinneisyysluokitus ja ennuste

Viimeisimmässä International Association for the Study of Lung Cancer -järjestön TNM-järjestelmässä (8. painos) syöpä luokitellaan perustuen:

1. Kasvaimen koko/tunkeutuminen (T)
2. Imusolmukkeiden osallistuminen (N)
3. Etäpesäkkeet (M)

Levinneisyysluokituksella on kuitenkin rajoituksia. Ruumiinavaukset paljastavat piilometastaaseja:

• Imusolmukkeisiin (53 % tapauksista)
• Maksaan (32 %)
• Luuihin (14 %)
• Aivoihin (3 %)

Histologinen alatyyppi vaikuttaa merkittävästi selviytymiseen, mutta sitä ei oteta huomioon TNM-luokituksessa. Epitelioidipotilaat yleensä elävät pidempään kuin sarkomatoidipotilaat.

Nykyiset hoitovaihtoehdot

Hoito riippuu syövän vaiheesta, alatypistä ja potilaan terveydentilasta. Kaikki lähestymistavat sisältävät oireiden hallinnan.

Pleuraefuusion hoito

Nesteen poisto (pleuraefuusio) lievittää hengenahdistusta. Vaihtoehdot:

• Väliaikainen poisto + talkkaan perustuva hoito (samankaltainen onnistumisprosentti leikkauksen kanssa)
• Pysyvät katetrit
• Leikkaus (korkeampi komplikaatioriski)

Leikkaushoito

Leikkauksen tavoitteena on poistaa näkyvä kasvain, mutta se ei ole parantava. Neljä lähestymistapaa:

1. Osittainen pleurektomia: Poistaa osan pleurasta
2. Pleurektomia-dekortikaatio: Poistaa vaikutuksen alaisen pleuran
3. Laajennettu pleurektomia-dekortikaatio: Lisää pallean ja sydänpussin poiston
4. Ekstrapleuraalinen pneumonektomia: Poistaa keuhkon, pleuran, pallean ja sydänpussin

MARS-tutkimus osoitti lyhyemmän selviytymisen radikaalin leikkauksen kanssa (14,4 vs. 19,5 kuukautta ilman leikkausta). Meneillään oleva MARS2-tutkimus testaa vähemmän radikaalia leikkausta yhdistettynä kemoterapiaan.

Sädehoito

Selviytymishyötyä ei ole todistettu. SAKK 17/04 -tutkimus ei löytänyt parannusta uusiutmisvapaaseen selviytymiseen leikkauksen jälkeen. Sädehoitoa käytetään joskus estämään kasvainradan tunkeutumista, mutta kaksi suurta tutkimusta (PIT ja SMART) eivät osoittaneet hyötyä.

Kasvainkenttähoito

Tämä FDA-hyväksymä laite käyttää sähkökenttiä kemoterapian kanssa. Hyväksytty vaihe 2 -tutkimuksen perusteella (ei vertailuryhmää), joten todellinen tehokkuus on epävarma.

Järjestelmähoito

Ensisijainen kemoterapia: Cisplatin + pemetreksiidi parantaa selviytymistä 12,1 kuukauteen vs. 9,3 kuukautta cisplatinilla yksin (EMPHACIS-tutkimus). Bevatsusumabin lisääminen (MAPS-tutkimus) piteni selviytymistä 18,8 kuukauteen, mutta lisäsi sivuvaikutuksia.

Immunoterapian läpimurto: Nivolumabi + ipilimumabi paransi selviytymistä 18,1 kuukauteen vs. 14,1 kuukautta kemoterapialla (FDA-hyväksyntä 2020). Uusiutuneessa taudissa nivolumabi yksin paransi selviytymistä 3 kuukaudella verrattuna lumelääkkeeseen (CONFIRM-tutkimus).

Mesoteliooman hoidon tulevaisuus

Keskeisiä tutkimusaloja ovat:

• Immunoterapiayhdistelmät (esim. tarkistuspisteen estäjät)
• Ylläpitohoidot alkuperäisen kemoterapian jälkeen
• Vinorelbiinikemoterapian kokeilut (tulodot odotettavissa 2021)
• BAP1- ja muiden geneettisten reittien kohdentaminen

Mesoteliooman molekyylisen heterogeenisyyden ymmärtäminen voi mahdollistaa räätälöidyt hoidot.

Kliiniset merkitykset potilaille

Nämä löydökset tarkoittavat:

• Immunoterapia (nivolumabi + ipilimumabi) on nyt ensisijainen vaihtoehto selviytymishyötyineen
• Leikkaushoidon rooli on epävarma — hae toinen lausunto leikkausehdotuksista
• Geneettinen testaus voi paljastaa periytyviä riskejä (BAP1-mutaatiot)
• Kliiniset tutkimukset tarjoavat pääsyn uusiin terapioihin

Keskustele aina hoidon myrkyllisyydestä; esimerkiksi bevatsusumabi yhdistettynä kemoterapiaan lisää sivuvaikutuksia vaatimattomista selviytymiseduista huolimatta.

Nykyisen tiedon rajoitukset

Kriittisiä aukkoja on edelleen:

• Asbestispesifiä mutaatiomerkkiä ei ole tunnistettu
• Levinneisyysluokitusjärjestelmät eivät huomioi ruumiinavauksissa löydettyjä piilometastaaseja
• Leikkaustutkimukset ovat alivoimaisia (MARS-tutkimuksessa oli vain 50 osallistujaa)
• Immunoterapian pitkäaikaistiedot vaille
• Biomarkkerit kuten PD-L1 eivät ennusta hoidon vastetta

Molekyylinen heterogeenisyys tekee "yhtä kaikille" -hoidoista tehottomia.

Suositukset potilaille

Nykyisen näytön perusteella:

1. Vahvista diagnoosi biopsialla ja BAP1-testauksella
2. Keskustele immunoterapiasta ensisijaisena hoidona, jos soveltuu
3. Etsi suurten potilasmäärien keskuksia tarkkaa levinneisyysluokitusta varten
4. Harkitse kliinisiä tutkimuksia uusille terapioille
5. Ota oireet haltuun varhain: Hallitse hengenahdistusta ja kipua ennakoivasti
6. Geneettinen neuvonta: Jos perhehistoria viittaa BAP1-oireyhtymään

Uusiutuneessa taudissa vaihtoehdot sisältävät platina-pemetreksiidin uudelleenkäytön tai vinorelbiinin.

Lähdetiedot

Alkuperäisen artikkelin otsikko: Näkökulmia pahanlaatuisen pleurakaltiomesoteliooman hoitoon
Kirjoittajat: Sam M. Janes, lääketieteen tohtori, Doraid Alrifai, lääketieteen tohtori, ja Dean A. Fennell, lääketieteen tohtori
Lehti: The New England Journal of Medicine
Julkaisupäivämäärä: 23. syyskuuta 2021
DOI: 10.1056/NEJMra1912719
Tämä potilasyhteisöön suunnattu artikkeli perustuu alkuperäisen julkaisun vertaisarvioituun tutkimukseen.