Natalizumab-hoidon PML-riskin ymmärtäminen MS-potilailla

Sisällysluettelo

• Johdanto: Miksi tämä tutkimus on tärkeä
• Tutkimusmenetelmät: Miten tutkimus suoritettiin
• Keskeiset tulokset: Yksityiskohtaiset tulokset kaikkine lukuineen
• Riskien hallintakäytännöt: Miten lääkärit hallinnoivat riskiä
• Kliiniset implikaatiot: Mitä tämä tarkoittaa potilaille
• Tutkimuksen rajoitukset: Mitä tutkimus ei pystynyt todistamaan
• Potilassuositukset: Toimintaan ohjaava neuvonta
• Lähdetiedot

Johdanto: Miksi tämä tutkimus on tärkeä

Progressiivinen multifokaalinen leukoencefalopatia (PML) on harvinainen mutta vakava aivoinfektio, jonka aiheuttaa John Cunningham -virus (JCV). Se vaikuttaa immuunipuutoksesta kärsiviin henkilöihin. Multippeliskleroosipotilailla, joita hoidetaan natalizumabilla (kauppanimi Tysabri), PML-riski on noussut merkittävimmäksi hoidon aiheuttamaksi huolenaiheeksi ensimmäisten tapausten raportoinnin jälkeen vuonna 2005.

Natalizumab on erittäin tehokas MS-tulehduksen hallinnassa, sillä se estää immuunisolujen pääsyn aivoihin ja selkärankaan. Samalla se kuitenkin lisää altiutta JCV-infektiolle aivoissa. Ennen tätä tutkimusta asiantuntijat pohtivat, miksi PML-riskitekijöiden tiedostaminen ei ollut johtanut infektioiden vähenemiseen huolimatta riskienhallintastrategioiden käyttöönotosta.

Tämä Ranskan rekisteritutkimus tarkasti, muuttuiko PML-incidenssi vuoden 2013 jälkeen, jolloin riskien vähentämisohjeistukset yleistyivät. Tulokset tarjoavat ratkaisevaa näyttöä siitä, suojaavatko nykyiset turvallisuuskäytännöt potilaita tehokkaasti.

Tutkimusmenetelmät: Miten tutkimus suoritettiin

Tutkijat analysoivat tietoja Ranskan MS-rekisteristä (OFSEP), jotka kerättiin huhtikuun 2007 ja joulukuun 2016 välisenä aikana. Tämä kattava rekisteri sisältää tietoja MS-asiantuntijakeskuksista ja neurologiverkostoista ympäri Ranskaa, ja se edustaa yli puolta maan MS-potilaista.

Tutkimukseen sisällytettiin 6 318 potilasta, jotka saivat vähintään yhden natalizumab-infusion, mikä loi merkittävän aineiston analyysiä varten. Potilaat seurattiin ensimmäisestä natalizumab-infusiosta PML-diagnoosiin, hoidon keskeyttämiseen plus kuusi kuukautta (ottaen huomioon PML:n mahdollisen kehittymisen hoidon lopettamisen jälkeen) tai viimeiseen kliiniseen arviointiin.

Tutkijat tunnistivat aluksi 61 mahdollista PML-tapausta, mutta tiukan validoinnin jälkeen, joka sisälsi yhteydenoton hoitokeskuksiin vahvistusta varten, he vahvistivat 45 varmaa PML-tapausta vakiintuneiden diagnostisten kriteerien mukaisesti. Analyysistä jätettiin pois epäillyt mutta vahvistamattomat tapaukset sekä vuoden 2016 jälkeen tapahtuneet tapaukset varmistaakseen tiedon tarkkuuden.

Statistiset menetelmät sisälsivät karkeiden incidenssiasteiden laskemisen ja Poisson-regressiomallien käytön PML-riskin vuotuisten muutosten arvioimiseksi, säädettynä sukupuolen ja iän mukaan hoidon aloituksessa. Tutkijat vertasivat erityisesti ajanjaksoja ennen ja tammikuun 2013 jälkeen arvioidakseen riskien vähentämisstrategioiden vaikutusta.

Keskeiset tulokset: Yksityiskohtaiset tulokset kaikkine lukuineen

Tutkimuspopulaatioon kuului 6 318 natalizumabilla hoidettua potilasta, joista 74,1 % (4 682) oli naisia. Keski-ikä MS:n puhkeamisessa oli 28,5 vuotta, ja potilaat saivat natalizumabia keskimäärin 39,6 kuukautta. Noin 21,7 %:lla (1 372 potilasta) oli aiemmin käytetty immunosuppressiivisiä lääkkeitä, mikä lisää PML-riskkiä.

22 414 henkilövuoden natalizumab-altistuksen aikana (edustaa kaikkien potilaiden kokonaishoitoaikaa) tutkijat tunnistivat 45 varmistettua PML-tapausta. Tämä johti kokonaisincidenssiasteeseen 2,00 tapausta 1000 potilasvuotta kohden (95 % CI, 1,46–2,69).

Merkittävin löydös nousi esiin ajanjaksoja vertailtaessa. Ennen vuotta 2013 PML-incidenssi kasvoi dramaattisesti 45,3 % vuosittain (IRR, 1,45; 95 % CI, 1,15–1,83; P = 0,001). Vuoden 2013 jälkeen trendi kuitenkin kääntyi dramaattisesti, ja incidenssi laski 23,0 % vuosittain (IRR, 0,77; 95 % CI, 0,61–0,97; P = 0,03).

Muita tärkeitä löydöksiä:

• Nuoremmilla potilailla (alle 30 vuotta) oli merkitsevästi alhaisempi PML-riski – yli 80 %:n alenema verrattuna vanhempiin potilaisiin
• Useimmat PML-tapaukset esiintyivät pitkittyneen hoidon jälkeen: 1 tapaus ensimmäisenä vuonna, 3 toisena vuonna, 5 kolmantena vuonna, 18 neljäntenä vuonna ja 18 yli neljän vuoden jälkeen
• 8 tapausta (17,7 %) kehitti PML:n natalizumab-hoidon lopettamisen jälkeen (5 kolmen kuukauden kuluessa, 3 3–6 kuukauden välillä)
• Korkein riskijakso oli hoidon neljäs vuosi, jolloin incidenssi oli 6,1 tapausta 1000 potilasta kohden (95 % CI, 3,2–8,99)
• 22,2 % PML-potilaista oli aiemmin käyttänyt immunosuppressiivisiä lääkkeitä
• PML-potilaiden kuolleisuusaste oli 24,4 % (11 potilasta)

Vaikka vuosien 2017–2018 dataa ei täysin sisällytetty muodolliseen analyysiin, tutkijat huomasivat 5 PML-tapausta vuonna 2017 ja vain 2 vuonna 2018, mikä on yhdenmukainen laskevan trendin kanssa.

Riskien hallintakäytännöt: Miten lääkärit hallinnoivat riskiä

Tutkijat kyselivät 34 hoitokeskukselta heidän PML-riskienhallintakäytännöistään, ja 97,1 % vastasi. Tulokset osoittavat turvallisuustoimenpiteiden johdonmukaista käyttöönottoa:

Kaikki keskukset raportoivat JCV-testauksen käytöstä potilashoidossa, ja 97,1 % testasi natalizumab-hoidon aloituksessa. JCV-negatiivisille potilaille 90,9 % keskuksista testasi uudelleen kuuden kuukauden välein, kun taas 81,8 % suoritti vuosittaista MRI-seurantaa.

JCV-positiivisille potilaille, joilla on matalampi vasta-ainetaso, 75 % keskuksista testasi uudelleen kuuden kuukauden välein, ja 87,5 % lisäsi MRI-tiheyttä (neljännesvuosittain tai puolivuosittain). Korkean riskin JCV-positiivisille potilaille 93,1 % keskuksista suoritti MRI:n kolmen kuukauden välein, ja 41,9 % keskeytti natalizumabin systemaattisesti 24 kuukauden hoidon jälkeen.

Kolme keskusta (9,1 %) raportoi, ettei koskaan käytä natalizumabia JCV-positiivisilla potilailla, heijastaen varovaista lähestymistapaa riskien hallintaan.

Kliiniset implikaatiot: Mitä tämä tarkoittaa potilaille

Tämä tutkimus tarjoaa rauhoittavaa näyttöä siitä, että nykyiset riskienhallintastrategiat vähentävät tehokkaasti PML-incidenssiä natalizumabia käyttävillä potilailla. 23 %:n vuotuinen lasku PML-tapauksissa vuoden 2013 jälkeen viittaa vahvasti siihen, että JCV-testaus ja asianmukainen seuranta suojaavat potilaita.

MS-potilaille, jotka harkitsevat tai käyttävät parhaillaan natalizumabia, nämä löydökset tukevat säännöllisen JCV-testauksen ja MRI-seurannan tärkeyttä. Tutkimus vahvistaa, että nuoremmilla potilailla on merkitsevästi alhaisempi PML-riski, mikä voi vaikuttaa hoidon päätöksiin eri ikäryhmissä.

Data korostaa myös, että riski jatkuu jopa kuusi kuukautta natalizumab-hoidon lopettamisen jälkeen, painottaen jatkuvan valppauden tarvetta jopa hoidon keskeyttämisen jälkeen. Se, että useimmat PML-tapaukset esiintyivät useiden hoitojen jälkeen, vahvistaa, miksi lääkärit seuraavat potilaita tarkemmin pidemmän hoidon keston aikana.

Tämä tutkimus validoi nykyisen riskieriteltyyn hallintaan perustuvan käytännön, jossa seurannan intensiteetti riippuu JCV-statuksesta ja vasta-ainetasoista. Potilaat voivat olla luottavaisia, että nämä näyttöön perustuvat käytännöt vähentävät tehokkaasti vakavia komplikaatioita.

Tutkimuksen rajoitukset: Mitä tutkimus ei pystynyt todistamaan

Vaikka tämä tutkimus tarjoaa vakuuttavaa näyttöä, sillä on useita rajoituksia. Koska kyseessä on observaatiotutkimus, se voi osoittaa assosiaation, mutta ei voi lopullisesti todistaa, että riskien vähentämisstrategiat aiheuttivat PML-incidenssin laskun. Muut tekijät voivat olleet osallisena laskussa.

Datan keruu päättyi vuonna 2016 varmistaakseen tarkkuuden, mikä tarkoittaa, että uudempia trendejä ei täysin saatu kiinni muodollisessa analyysissä. Kuitenkin huomioitu lasku kahteen tapaukseen vuonna 2018 viittaa siihen, että positiivinen trendi jatkuu.

Tutkimus ei pystynyt ottamaan huomioon kaikkia mahdollisia sekoittavia tekijöitä, jotka voivat vaikuttaa PML-riskiiin. Lisäksi ehdollisen todennäköisyyden estimaatit pidemmille hoidon kestoille ovat laajoja luottamusvälien kanssa vähemmän potilaiden pysyessä hoidossa yli neljän vuoden ajan.

Lopuksi, tutkimus suoritettiin Ranskassa, ja käytännöt voivat poiketa muissa maissa, vaikka PML-riskin biologiset mekanismit olisivatkin samanlaisia maailmanlaajuisesti.

Potilassuositukset: Toimintaan ohjaava neuvonta

Tämän tutkimuksen perusteella MS-potilaiden, jotka käyttävät tai harkitsevat natalizumabia, tulisi:

1. Varmistaa säännöllinen JCV-testaus neurologisi suosituksen mukaisesti – tyypillisesti kuuden kuukauden välein, jos aluksi negatiivinen
2. Noudattaa ajoitettua MRI-seurantaa – yleensä vuosittain matalamman riskin potilaille, useammin korkeamman riskin potilaille
3. Keskustella yksilöllisestä riskiprofiilistaan lääkärin kanssa ottaen huomioon tekijät kuten hoidon kesto, ikä ja aiempi immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttö
4. Jatkaa valppautta usean kuukauden ajan natalizumab-hoidon lopettamisen jälkeen, koska PML-riski jatkuu
5. Ilmoittaa kaikista uusista neurologisista oireista välittömästi terveydenhuoltotiimille, mukaan lukien muutokset näössä, puheessa, voimassa tai koordinaatiossa

Muista, että vaikka PML on vakava, sen riski on vähentynyt merkittävästi nykyisten hallintastrategioiden myötä. Natalizumab on edelleen erittäin tehokas hoito monille MS-potilaille, ja tämä tutkimus tukee sen jatkokäyttöä asianmukaisin turvallisuustoimenpitein.

Lähdetiedot

Alkuperäisen artikkelin otsikko: Progressiivisen multifokaalisen leukoencefalopatian incidenssi ja riskierittely natalizumabia käyttävillä Ranskassa

Tekijät: Sandra Vukusic, MD; Fabien Rollot, MSc; Romain Casey, PhD; et al

Julkaisu: JAMA Neurology, 2020;77(1):94-102. doi:10.1001/jamaneurol.2019.2670

Huomio: Tämä potilasystävällinen artikkeli perustuu vertaisarvioituun tutkimukseen, joka julkaistiin alkuperäisesti JAMA Neurologyssa. Se säilyttää kaikki merkittävät löydökset, datapisteet ja johtopäätökset tieteellisestä tutkimuksesta tehden tiedon samalla saatavilla koulutetuille potilaille.