mTOR-reitin merkitys vanhenemisessa, autismissa ja sairauksissa

Hyppää osioon

• mTOR:n biologian perusteet
• mTOR:n rooli kehityksessä
• mTOR:n yliaktiivisuus sairauksissa
• Rapamysiinin terapiamahdollisuudet
• Rapamysiinin haittavaikutukset
• Rapamysiinin tulevaisuuden sovellutukset
• Koko transkriptio

mTOR:n biologian perusteet

Lääketieteen tohtori Matt Kaeberlein kuvailee mTOR:ia evoluution kautta säilyneeksi keskeiseksi säätelykeskukseksi. Se havaitsee ympäristöolosuhteet, erityisesti ravintoaineiden saatavuuden, ja säätelee solukasvua sen mukaisesti. Korkeat ravintoaineiden pitoisuudet antavat mTOR:ille signaalin edistää kasvua ja lisääntymistä. Koska mTOR:lla on näin perustavanlaatuinen rooli, se vaikuttaa lähes kaikkiin biologisiin prosesseihin. Kaeberleinin mukaan mTOR:n toiminnan häiritseminen voi muuttaa näitä prosesseja merkittävästi.

mTOR:n rooli kehityksessä

mTOR on ehdottoman välttämätön normaalille kehitykselle. Kaeberlein toteaa, että hiiret, joilta puuttuu toimiva mTOR, eivät selviydy aikuisikään. Lähes jokainen kehitysprosessi edellyttää mTOR:n aktivoitumista oikeanlaista kasvua varten. Kehitysvaiheen jälkeen mTOR-aktiivisuuden ylläpitäminen on kuitenkin usein alhaisemmalla kuin optimaalinen taso, mikä vaikuttaa haitallisesti pitkäaikaisterveyteen ja elinajanodotteeseen. Tämä synnyttää biologisen kompromissin kasvun ja vanhenemisen välille.

mTOR:n yliaktiivisuus sairauksissa

mTOR:n yliaktiivisuus aikuisiällä on keskeinen tekijä monissa sairaustiloissa. Kaeberleinin mukaan suurimmassa osassa ikääntymiseen liittyvistä sairauksista on mukana mTOR:n liiallinen aktiivisuus. Tämä koskee myös häiriöitä, jotka alkavat kehitysvaiheessa, kuten tiettyjä autismin muotoja, lasten syöpiä ja autoimmuunisairauksia. Sairauden ilmenemismuoto riippuu siitä, missä kudoksessa mTOR:n yliaktiivisuus ilmenee. Tämä selittää mTOR-reittiin liitettyjen sairauksien monimuotoisuuden.

Rapamysiinin terapiamahdollisuudet

Rapamysiini, mTOR:n estäjä, osoittaa lupaavia lääkinnällisiä vaikutuksia. Kaeberleinin mukaan mTOR:n estäminen kehitysvaiheen jälkeen voi hidastaa vanhenemista ja jopa kumota joitakin ikään liittyviä toimintakyvyn heikkenemiä. Se pidentää myös malliorganismien elinikää. Lääkkeen kyky hillitä mTOR:n yliaktiivisuutta tekee siitä hyödyllisen useissa sairaustiloissa. Kaeberlein korostaa, ettei rapamysiini ole ihmelääke, mutta sen vaikutukset perustuvat vankkaan biologiseen perustaan.

Rapamysiinin haittavaikutukset

Kuten kaikilla tehokkailla lääkkeillä, rapamysiinin käytössä on haittavaikutusriski. Kaeberlein korostaa, että mTOR:n sopimaton estäminen voi olla haitallista. Haittavaikutukset voimistuvat korkeammilla annoksilla, samoin kuin kalorirajoituksessa. Hyödyn ja riskin tasapainon ymmärtäminen on ratkaisevan tärkeää lääkkeen kliiniselle käytölle. Tohtorit Anton Titov ja Kaeberlein korostavat varovaisen lähestymistavan tärkeyttä.

Rapamysiinin tulevaisuuden sovellutukset

Rapamysiinin käyttömahdollisuudet laajenevat kauas alkuperäisen FDA-hyväksynnän, elinsiirtojen hylkimisen estämisen, ulkopuolelle. Kaeberlein on erityisen innostunut sen mahdollisuuksista ikääntymiseen liittyvissä sairauksissa. Hän korostaa myös nousevia lääkkeen luvattomia käyttökohteita, mukaan lukien psykiatriset sovellutukset. Joidenkin psykiatrien mukaan rapamysiini yhdistettynä muihin psykiatrisiin lääkkeisiin tuottaa huomattavia vaikutuksia. Kaeberlein odottaa rapamysiinin kliinisten käyttökohteiden merkittävää laajenemista tulevina vuosina.

Koko transkriptio

Lääketieteen tohtori Anton Titov: Olet tutkinut laajasti mTOR-reitin säätelyä vanhenemisessa ja terveydessä. Olet kirjoittanut mTOR-reitin yhteyksistä autismiin, epilepsiaan ja polykystiseen munuaistautiin.

Voitko tiivistää mTOR:n merkityksen terveydessä, vanhenemisessa ja sairauksissa – sekä normaalin ikääntymisen että autismin, epilepsian ja polykystisen munuaistaudin yhteydessä? Kuten kirjoituksissasi mainitsit—

Lääketieteen tohtori Matt Kaeberlein: Totta kai. Yleistän hieman, sillä aiheen kattava käsittely vaatisi tuntien syventymisen.

Yksi tapa ymmärtää mTOR:ia on nähdä se evoluution kautta säilyneenä keskeisenä säätelykeskuksena, joka havaitsee ympäristön olosuhteet ja säätelee solujen, kudosten, elinten tai koko eläimen kasvua sen mukaisesti. Kun ravintoaineita on runsaasti saatavilla, evoluution näkökulmasta on järkevää kasvaa ja lisääntyä. mTOR on luultavasti tärkein tekijä tässä päätöksentekoprosessissa.

Koska mTOR on niin keskeinen solukasvulle ja jakautumiselle, sillä on vaikutus lähes kaikkiin biologisiin prosesseihin. mTOR:n häiritseminen voi siis vaikuttaa kyseisiin prosesseihin. Kehitykselle mTOR on välttämätön. Hiiret, joilta puuttuu toimiva mTOR, eivät selviydy aikuisikään. Lähes jokainen kehitysprosessi edellyttää mTOR:n aktivoitumista.

Usein kehitysvaiheen jälkeen mTOR-aktiivisuus pysyy tasolla, joka on alhaisempi kuin optimaalinen terveyden ja elinajanodotteen kannalta. On havaittu, että mTOR:n estäminen rapamysiinin avulla kehitysvaiheen jälkeen hidastaa vanhenemista, kumoaa joissain tapauksissa ikään liittyviä toimintakyvyn heikkenemiä ja pidentää elinikää.

Tästä voidaan päätellä, että mTOR:n aktiivisuus aikuisiällä on alhaisempi kuin optimaalinen pitkäikäisyyden kannalta. Se saattaa olla optimaalista lisääntymiselle, mutta siihen liittyy kustannus pitkäikäisyyden suhteen. mTOR:n yliaktiivisuus aikuisiällä johtaa monenlaisiin patologisiin tiloihin.

Itse asiassa suurimmassa osassa ikääntymiseen liittyvistä sairauksista on mukana mTOR:n yliaktiivisuus. Tämä selittää, miksi rapamysiinin kaltainen mTOR-estäjä voi viivästyttää tai jopa kumota näitä vanhenemisen patologisia seurauksia.

Toinen mielenkiintoinen seuraus mTOR:n perustavanlaatuisesta roolista kasvun edistäjänä on useiden häiriöiden ilmeneminen kehitysvaiheessa mTOR:n yliaktiivisuuden seurauksena. Tämä voi johtaa tai osaltaan aiheuttaa esimerkiksi autismia, tiettyjä lasten syöpiä tai elinikäisiä autoimmuunihäiriöitä.

Nämä voidaan suoraan yhdistää mTOR:n yliaktiivisuuteen. Pinnallisesti nämä häiriöt eivät näytä liittyvän toisiinsa, eikä ole itsestään selvää, miksi vanhenemiseen vaikuttava biologinen reitti liittyisi samaan suuntaan autismiin. Mutta kun huomioi mTOR:n keskeisen roolin lähes kaikkien kudosten ja elinten kehityksessä, yhteys alkaa selvitä.

Jos mTOR:n yliaktiivisuus ilmenee tietyssä kudoksessa, se johtaa tiettyyn sairauteen, joka näyttää erilaiselta kuin mTOR:n yliaktiivisuus toisessa kudoksessa tai eri voimakkuudella. Tämä selittää mTOR-reittiin liitettyjen sairauksien monimuotoisuuden ja sen, miksi rapamysiinilla on niihin hyödyllisiä vaikutuksia.

En väitä, että rapamysiini olisi ihmelääke. Se, että se vaikuttaa moniin eri sairauksiin, saattaa antaa sellaisen kuvan, mutta se ei pidä paikkaansa. Biologia on loogista, kun sen ymmärtää.

On tärkeää ymmärtää, että kuten kalorirajoituksenkin kohdalla, mTOR:n sopimattomasta estämisestä on haittavaikutusriskejä. Rapamysiinilla on haittavaikutuksia, erityisesti korkeilla annoksilla.

Se ei ole täydellinen lääke, mutta mielestäni sillä on paljon potentiaalia olla hyödyllinen monissa mielenkiintoisissa ja pinnallisesti toisiinsa liittymättömissä sairauksissa. Olen eniten innostunut sen mahdollisesta hyödystä ikääntymiseen liittyvissä sairauksissa, mutta uskon, että sillä on potentiaalia myös moniin muihin sairauksiin.

Esimerkkinä mainittakoon, että tiedän pari psykiatria, jotka saavat huomattavia tuloksia käyttämällä rapamysiiniä yhdistettynä muihin psykiatrisiin lääkkeisiin. Uskon, että seuraavien vuosien aikana näemme rapamysiinin käytön laajenevan sairauksiin ja käyttötarkoituksiin, jotka eivät liity sen alkuperäiseen FDA-hyväksyntään elinsiirtojen hylkimisen estämiseen. Se on erittäin mielenkiintoinen lääke, ja mTOR-reitti on monimutkainen ja kiehtova biologian alue.