COVID-19-kliinisten tutkimusten ymmärtäminen: Remdesivir, interferoni ja uudet hoitomuodot

Siirry osioon

• Lupaavat COVID-19-hoidot
• Remdesivir-kliinisen tutkimuksen tulokset
• Antiviraalihoidon ajoitus
• Interferonihoidon näyttö
• Todisteista puuttuvat hoidot
• Tulevaisuuden hoitosuunnat
• Koko tekstitys

Lupaavat COVID-19-hoidot

Lääketieteen tohtori Stephen Evans käsittelee parhaillaan tutkittavissa olevia lupaavimpia COVID-19-hoitoja. Hän huomauttaa, että vaikka yli 1500 kliinistä tutkimusta on rekisteröity, vain harvat ovat tuottaneet päätöslauselmaa antavia tuloksia. Evansin mukaan SARS-CoV-2-virukseen suoraan vaikuttavat antiviraaliset lääkkeet näyttävät erityisen lupaavilta. Näihin kuuluvat remdesivir- ja interferoniin perustuvat hoidot.

Evans korostaa, että hoidot jakautuvat kahteen pääluokkaan: toiset kohdistuvat itse virukseen, toiset viruksen aiheuttamiin oireisiin. Nykyisin lupaavimmat lähestymistavat liittyvät suoraan antiviraaliseen toimintaan. Hoitojen ajoitus vaikuttaa kuitenkin olevan ratkaisevan tärkeää niiden tehon kannalta.

Remdesivir-kliinisen tutkimuksen tulokset

Lääketieteen tohtori Stephen Evans tarjoaa yksityiskohtaisen analyysin remdesivir-kliinisistä tutkimuksista. Hän mainitsee Kiinassa suoritetut tutkimukset, jotka keskeytettiin ennenaikaisesti rekrytointivaikeuksien vuoksi. The Lancet -lehdessä julkaistu kiinalainen tutkimus oli liian pieni merkitsevien erojen havaitsemiseksi lopputuloksissa.

Laajempi NIH:n rahoittama tutkimus vertasi remdesiviriä lumelääkkeeseen useissa maissa. Tutkimus osoitti eroja toipumisajoissa, vaikka kuolleisuuserot olivat vähäisiä. Nämä tulokset johtivat FDA:n myöntämään remdesivirille hätäkäyttöluvan. Evans kuitenkin huomauttaa, että lääkeyhtiö itse ei ole suorittanut lumekontrolloituja tutkimuksia, vaan on verrannut viiden ja kymmenen päivän hoitojaksoja.

Antiviraalihoidon ajoitus

Lääketieteen tohtori Stephen Evans selittää, miksi ajoitus on ratkaisevan tärkeää COVID-19-antiviraalihoidoille. Hän toteaa, että virustaivutus saavuttaa huippunsa noin oireiden puhkeamisen aikoihin. Remdesivirin kaltaiset antiviraaliset lääkkeet tulisi antaa varhain viruksen lisääntymisen estämiseksi.

Evansin mukaan liian myöhään annettu hoito saattaa olla tehotonta, koska virus on jo laajalti moninkertaistunut. Tämä luo haasteita, sillä potilaat yleensä hakeutuvat hoitoon vasta oireiden ilmaantumisen jälkeen. Alaryhmäanalyysit viittaavat parempiin tuloksiin aiemmin annetun hoidon kanssa, vaikka nämä vertailut eivät ole satunnaistettuja. Ihanteellisessa tilanteessa hoidettaisiin ennen oireiden puhkeamista, mutta tämä edellyttää varhaisia diagnostisia indikaattoreita.

Interferonihoidon näyttö

Lääketieteen tohtori Stephen Evans käsittelee COVID-19-interferonihoidon tukena olevaa näyttöä. Hän viittaa Hongkongissa suoritettuun tutkimukseen, jossa ruiskeena annettavaa interferonia yhdistettiin kahteen HIV-lääkkeeseen. Tutkimus vertasi interferonia ja HIV-lääkkeitä pelkkiin HIV-lääkkeisiin.

Tutkimus osoitti todellista etua toipumisajassa, vaikka kuolleisuushyödyt eivät olleet tilastollisesti merkitseviä pienen otoskoon vuoksi. Evans mainitsee Isossa-Britanniassa käynnissä olevan tutkimuksen, jossa tutkitaan suoraan keuhkoihin annettavaa inhalaatiobeta-interferonia. Tämä lähestymistapa voisi tarjota kohdennettumampaa hoitoa vähemmillä systeemisillä sivuvaikutuksilla. Interferoni on yksi harvoista uudelleenkäyttötarkoituksiin sovellettavista lääkkeistä, joilla on jonkin verran vakuuttavaa näyttöä COVID-19-hoidossa.

Todisteista puuttuvat hoidot

Lääketieteen tohtori Stephen Evans selventää, mitkä COVID-19-hoidot puuttuvat tällä hetkellä tukevasta näytöstä. Hän toteaa, että hydroksiklorokiini ei osoita todistettua hyötyä satunnaistetuissa tutkimuksissa. Samoin atsitromysiini ja näiden lääkkeiden yhdistelmä puuttuvat tehon näyttö COVID-19:ta vastaan.

Kahdella HIV-lääkkeellä, joita on testattu eri hoitokäytänteissä, ei myöskään ole osoitettu tehoa COVID-19:ta vastaan. Evans korostaa, että vaikka nämä lääkkeet toimivat tarkoitettuihin sairauksiin, niillä ei ole osoitettu hyötyä koronavirustartunnan hoidossa. Hän painottaa satunnaistettujen tutkimusnäyttöön luottamisen tärkeyttä anekdoottisten raporttien sijaan hoidon vaihtoehtoja arvioitaessa.

Tulevaisuuden hoitosuunnat

Lääketieteen tohtori Stephen Evans käsittelee COVID-19-hoidon tutkimuksen mahdollisia tulevaisuuden suuntia. Hän ehdottaa, että eri hoidot saattavat olla hyödyllisiä eri tautivaiheissa. Antiviraaliset hoidot todennäköisesti toimivat parhaiten infektion varhaisvaiheessa.

Myöhemmissä tautivaiheissa antikoagulaatiohoidot saattavat kohdistua viruksen aiheuttamiin hyytymishäiriöihin. Evans kuitenkin korostaa, että satunnaistettua tutkimusnäyttöä tarvitaan edelleen näille lähestymistavoille. Hän ennustaa, että muita antiviraalisia hoitoja remdesivirin ja interferonin lisäksi saattaa ilmaantua, kun useampia tutkimustuloksia tulee saataville. Lääketieteellinen yhteisö jatkaa tehokkaiden hoitojen etsimistä, jotka kohdistuvat sekä virukseen että sen komplikaatioihin.

Koko tekstitys

Lääketieteen tohtori Anton Titov: Professori Evans, clinicaltrials.gov-verkkosivustolla on rekisteröity yli 1500 COVID-19:een liittyvää kliinistä tutkimusta. Mitkä COVID-19-hoitojen kliiniset tutkimukset koette tänään lupaavimmiksi?

Lääketieteen tohtori Stephen Evans: Toistaiseksi raportoidut tutkimukset eivät ole missään tilanteissa antaneet täysiä tuloksia. Remdesivir-hoidosta tehtiin useita tutkimuksia. Kaksi ensimmäistä näistä tutkimuksista tehtiin Kiinassa, ja molemmat päättyivät keskeytymiseen, koska rekrytoitavissa olevien COVID-19-oireilla sairaalaan otettujen potilaiden määrä oli laskenut niin paljon, että rekrytointi ei onnistunut. Epidemia eteni.

Yksi näistä tutkimuksista on raportoitu ja se on julkaistu The Lancet -lehdessä. Toinen paljon laajempi NIH:n rahoittama, mutta ei vain Yhdysvalloissa vaan myös Euroopassa ja muualla maailmassa suoritettu tutkimus vertasi myös remdesiviriä lumelääkkeeseen. Se ei ole vielä, ainakaan tämän päivän (20. toukokuuta) tiedon mukaan, raportoinut tuloksiaan muutoin kuin NIH:n lehdistötiedotteessa.

Mutta FDA:lle toimitetut tiedot ovat antaneet heille mahdollisuuden myöntää remdesivirille hätäkäyttöluvan. Lääkettä valmistavalla yhtiöllä ei ole suorittanut itse lumekontrolloituja tutkimuksia, niin pitkälle kuin voin todeta, eikä yhtiö ole rekisteröinyt sellaisia tukijana. Mutta he ovat vertailleet kahta eri hoitojaksoa, viiden ja kymmenen päivän hoitoa lääkkeellä, ja näitä on tehty melko suuria määriä.

Nämä tutkimukset eivät osoita, tekeekö remdesivir todella paremmin kuin ei mitään. Ne vain osoittavat, onko eroa viiden ja kymmenen päivän hoidon välillä. Vakavien haittavaikutusten saaneiden henkilöiden määrän voi laskea ja tehdä historiallisen vertailun tai mielessään vertailun nähdäkseen, onko se turvalliseksi katsottu.

Näiden tutkimusten tiedot yhdistettynä lumekontrolloitujen tutkimusten tietoihin riittivät ilmeisesti FDA:lle myöntämään hätäkäyttöluvan. He eivät myöntäneet sille markkinointilupaa sanomalla, että näyttö oli riittävän vakuuttavaa sallimaan yhtiön myydä sitä COVID-19:ssa tehokkaana.

He löysivät eroja toipumisajoissa. Hoidettujen ja hoitamattomien välinen kuolleisuusero oli vain vähäinen. Kiinalaista tutkimusta voisi kutsua tehotta vähyyteen, eli se ei rekrytoinut tarpeeksi ihmisiä osoittaakseen, oliko todellista eroa toipumisajassa tai kuolleisuudessa.

Tulokset olivat yksinkertaisesti liian epävarmoja. Ei ole oikein sanoa, että Kiinan tutkimus ja NIH:n tutkimus olisivat olleet ristiriidassa siinä, että NIH:n tutkimus löysi näyttöä hyödystä toipumisajassa ja Kiinan tutkimus ei. Kyse on vain siitä, että Kiinan tutkimus oli liian pieni eron havaitsemiseksi. Mutta se ei myöskään löytänyt eroa kuolleisuudessa.

Kun taas NIH:n tutkimus löysi pienen eron kuolleisuudessa, joka, jos se olisi todellinen, olisi hyödyllinen. Mutta taas, lehdistötiedotteessa se oli ainakin tehoton määrittämään, oliko kuolleisuudessa aitoa hyötyä.

Toinen asia näiden lääkkeiden – erityisesti remdesivirin, mutta myös useiden muiden lääkkeiden – kohdalla on, että niiden on tarkoitettu hyökätä suoraan virusta vastaan sen sijaan, että hyökättäisiin viruksen aiheuttamiin oireisiin. Jotkin lääkkeet kohdistuvat virukseen ja jotkin oireisiin. Mutta remdesivirin kaltaisille antiviraalisille lääkkeille ne kohdistuvat virukseen.

Seurauksena on, että jos annat hoidon liian myöhään, virus on moninkertaistunut potilaassa niin paljon, että on liian myöhäistä estää oireita. Useille viruksen torjumiseen tarkoitetuille hoidoille ne on annettava varhain taudin kulussa.

Joskus tulokset on jaettu tuottamaan alaryhmiä, jotka jakavat ihmiset niihin, jotka saivat hoidon varhain, ja niihin, jotka saivat sen myöhään. Kuten voisi odottaa, ne, jotka saavat hoidon varhain oireiden ilmaantumisen jälkeen – jos lääke on tehokas virusta vastaan – menestyvät paremmin kuin ne, jotka saivat hoidon myöhemmin.

Tietenkään et voi satunnaistaa ihmisiä saamaan hoitoa varhain tai myöhään; sinun on vain hyväksyttävä se. Joten nämä alaryhmäanalyysit eivät enää perustu satunnaiseen vertailuun. Niitä on käsiteltävä erittäin varovaisesti. Mutta tässä tapauksessa on täysin järkevää ajatella, että varhainen hoidon antaminen tuottaa suurempia hyötyjä kuin myöhäinen antaminen.

Ongelma tässä hieman on, että tiedämme nyt, että virus on todennäköisimmillään huippulukemissaan juuri ennen oireiden ilmaantumista tai noin oireiden ilmaantumisen aikoihin. Tartunnat sattumoisin ovat myös silloin huippulukemissaan, mikä on osittain syy siihen, miksi virus on levinnyt maailmanlaajuisesti.

Joten punnitsemme seurauksia, että saatat joutua antamaan hoitoa. Ihanteellisesti annat hoidon ihmisille ennen kuin heillä on mitään oireita. Sitten voisit pysäyttää viruksen lisääntymisen ja estää heitä saamasta oireita. Mutta haluat antaa sen hyvin varhain.

Ihmiset eivät mene sairaalaan ennen kuin heillä on ollut oireita vähän aikaa. Tämä on vaikea tilanne. Jos pystyisimme testaamaan ihmisiä varhain, tai meillä olisi todella hyviä diagnostisia indikaattoreita COVID-19:n varhaisvaiheesta, voisimme tehdä tutkimuksia siellä.

Esimerkiksi, jos voisimme tehdä tutkimuksia kaikille, joilla on äkillinen maku- ja hajuaistin menetys ja joilla saattaa olla COVID-19, voisimme huomata, että nämä lääkkeet olisivat todella erittäin tehokkaita, eikä meidän välttämättä tarvitsisi hoitaa suuria määriä.

Samanlainen kuvio on havaittu Hongkongissa suoritetussa interferonitutkimuksessa. Siellä annettiin ruiskeena annettavaa interferonia yhdessä kahden HIV-lääkkeen kanssa. Hongkongin kulttuurissa ei ole helppoa suorittaa tutkimusta lumelääkkeellä.

Molemmat ryhmät saivat kaksi anti-HIV-lääkettä, kun taas interferoniryhmä – interferoniryhmä sai interferonia ja HIV-lääkkeet, ja sitä verrattiin pelkkiin HIV-lääkkeisiin. Tämä tutkimus oli melko pieni. Se osoitti todellista hyötyä toipumisajassa, mutta se ei osoittanut riittävää hyötyä kuolleisuudessa tilastollisesti merkitsevälle tasolle.

Mutta tämä oli tarkoitettu pieneksi kokeiluksi, ja sen oli tarkoitus siirtyy toiseen kokeiluun. Yhdistyneessä kuningaskunnassa on käynnissä toinen interferoni beetaa koskeva koe, mutta lääkettä ei anneta injektiona – koska kyseistä lääkettä annetaan injektiona multippeliskleroosipotilaille. Kyseessä on koe, jossa interferonia beetaa annetaan suoraan keuhkoihin inhalaationa, mutta emme ole vielä saaneet kyseisen kokeen tuloksia.

Sekä remdesiviri että interferoni beta ovat niitä hoitomuotoja, joista meillä on jonkin verran näyttöä niiden onnistumisesta. Hydroksiklorokiinista meillä ei toistaiseksi ole näyttöä. Atsitromysiinista meillä ei toistaiseksi ole näyttöä. Niiden yhdistelmästä meillä ei ole näyttöä.

Kahdesta HIV-lääkkeestä meillä ei toistaiseksi ole näyttöä siitä, että ne olisivat tehokkaita satunnaistetuissa kokeissa COVID-19-taudissa. Ne saattavat olla kiistattomasti tehokkaita HIV-taudissa, mutta ne eivät ole tehokkaita COVID-19-taudissa. Todennäköisesti on olemassa muita tehokkaampia hoitomuotoja.

On olemassa muita antiviraalisia hoitoja, mutta emme ole vielä nähneet niiden tuloksia. Lääkkeiden uudelleenkäytössä interferoni on mahdollisesti ainoa, josta meillä on vakuuttavaa näyttöä. Voi olla, että muut hoidot ovat tärkeitä taudin eri vaiheissa.

On mahdollista, että tietyt antikoagulaatiohoidot ovat hyödyllisiä taudin myöhäisvaiheessa, kun virus on jo aiheuttanut vaurioita. Se saattaa johtaa ehkä hyytymishäiriöihin, joten jonkinlainen antikoagulantti saattaa olla avuksi. Mutta toistamme, meillä ei ole satunnaistetun kokeen näyttöä, joka viittaisi siihen.